鹽酸美金剛聯合奧氮平治療＞90歲阿爾茨海默病伴精神行為癥狀患者效果及安全性分析*

張淑艷 孫蜀寧

目前全球約有5 000 萬癡呆癥患者，高齡人群患病率明顯升高[1]。阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）為最常見老年癡呆類型，隨著近年來醫療生活水平的提高，人們的壽命明顯延長，但AD 患病率也呈上升趨勢。據統計，2020 年我國AD患者超過900萬，預計2050 年將突破3 000 萬人[2-3]。

AD 是影響老年人社會功能和生活質量的常見疾病之一[4]，主要表現為記憶力、定向力、計算、注意力、理解力、語言能力及執行能力等方面認知功能逐漸下降，且常伴有不同程度的精神行為異常，如幻覺、妄想、攻擊行為、睡眠節律紊亂等[5]。研究表明，90%以上的AD 患者會在疾病不同階段伴有癡呆的行為和精神癥狀（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）[6-8]，能夠加速認知功能衰退，不僅嚴重影響患者的社會功能和生活質量，也給照顧者及家庭帶來巨大負擔。對于AD 伴明顯BPSD 的患者，鹽酸美金剛及奧氮平均為臨床上常用的治療藥物。以前很多研究已經報道鹽酸美金剛聯合奧氮平治療AD 伴BPSD 患者的效果及安全性[9]，但針對＞90 歲的超高齡AD 伴BPSD 患者聯合應用這兩種藥物的效果及安全性報道卻很少。本研究專門收集120 例＞90 歲的AD 伴BPSD 住院患者，觀察應用鹽酸美金剛聯合奧氮平的效果及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一 般資料 選取2016 年1 月-2020 年12 月于遼寧省金秋醫院神經科因AD 伴BPSD 癥狀住院的＞90 歲患者120 例作為研究對象。納入標準：均通過癥狀、簡易精神狀態量表（mini mental state examination，MMSE）、日常生活能力量表（activity of daily living，ADL）、AD 病理行為評分量表（behavioral pathology in Alzheimer’s disease rating scale，BEHAVE-AD）等篩選及頭顱MRI 檢查，符合文獻[10]美國精神病學會的《精神疾病診斷與統計手冊》第四版修訂版（DSM-Ⅳ-TR）AD 診斷標準。排除標準：曾服用本研究藥物；腦血管病、腦外傷、腦腫瘤、代謝性腦病及其他腦部疾病引起癡呆癥狀；有精神疾病史；合并嚴重心、肝、腎及血液系統疾病；病情危重，或因AD 并發癥或腫瘤等原因生命體征不穩定，隨時有生命危險。根據隨機數字表法將其分為觀察組（60 例）和對照組（60 例）。患者及家屬能夠配合，愿意完成研究的所有部分，并且有能力獨自或在監護人的幫助下完成，家屬簽署知情同意書。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 觀察組給予口服鹽酸美金剛（生產廠家：丹麥靈北制藥廠，注冊證號：H20120268，規格：10 mg），第1 周起始劑量5 mg，第2 周10 mg，第3 周15 mg，第4 周20 mg，均每天早晨一次口服；此后20 mg/d 劑量維持，同時聯合奧氮平片（生產廠家：江蘇豪森制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20052688，規格：5 mg）口服，用法：1.25～5 mg/d，1 次/d，根據患者精神癥狀調整服用時間及劑量；對照組僅給予鹽酸美金剛治療，用法同觀察組，治療4、12、24 周評價兩組療效及不良反應。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 MMSE 評分 該量表總分0～30分，由6 個方面組成，包括定向力、記憶力、計算力、注意力、語言能力及執行能力等，評分越高，說明認知功能良好[11]。

1.3.2 BEHAVE-AD 評分 該量表包括共25 個條目，滿分75分，評分越高，提示其癡呆精神行為癥狀越嚴重[11]。

1.3.3 ADL 評分 該量表總分20～80分，由20 項組成，包括獨自搭公交車、做家務、吃飯、穿衣、洗澡、大小便、財務管理、使用電話等20項，每項1～4分，評分越高，生活自理能力越差[11]。

1.3.4 治療BPSD 的有效率 通過BEHAVE-AD 評分降低情況，評價患者控制BPSD 的療效，顯效：分數降低＞60%；有效：30%＜分數降低≤60%；無效：分數降低≤30%。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.3.5 不良反應 觀察兩組頭暈、頭痛、口干、血糖升高、惡心嘔吐、尿頻、尿失禁等不良反應。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0 統計學軟件進行統計學數據分析。計量資料先進行正態性檢驗和方差齊性檢驗，滿足正態性且兩組方差齊的資料采用均數±標準差（）表示，兩組多時間點整體比較采用重復測量方差分析，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內兩兩比較采用配對樣本t檢驗。計數資料數據用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗、Fisher 精確檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別構成、年齡、體重指數（body mess index，BMI）、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟病、腦卒中、發病年限、受教育年限等基本資料相比，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

表1 （續）

2.2 兩組治療前后MMSE 評分比較 整體結果顯示，兩組時間、組間作用比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；組別因素與時間效應的交互作用差異無統計學意義（P＞0.05）。進一步組間比較結果顯示：觀察組治療12 周及24 周時MMSE 評分均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后MMSE評分比較[分，（）]

表2 兩組治療前后MMSE評分比較[分，（）]

注：MMSE 為簡易精神狀態量表。F時間=161.269，P時間=0.000；F組間=4.398，P組間=0.038；F交互=6.916，P交互=0.374。*與同組治療前相比，P＜0.05；#與同組治療12 周相比，P＜0.05。

2.3 兩組治療前后BEHAVE-AD 評分比較 整體結果顯示，兩組時間、組間作用比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；組別因素與時間效應的交互作用差異無統計學意義（P＞0.05）。進一步組間比較結果顯示：觀察組治療4、12、24 周時，BEHAVEAD 評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后BEHAVE-AD評分比較[分，（）]

表3 兩組治療前后BEHAVE-AD評分比較[分，（）]

注：BEHAVE-AD 為阿爾茨海默病病理行為評分量表。F時間=256.406，P時間=0.000；F組間=6.431，P組間=0.013；F交互=8.086，P交互=0.851。*與同組治療前相比，P＜0.05；#與同組治療12 周相比，P＜0.05。

2.4 兩組治療前后ADL 評分比較 整體結果顯示，兩組時間、組間作用比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；組別因素與時間效應的交互作用差異無統計學意義（P＞0.05）。進一步組間比較結果顯示：觀察組治療12、24 周時，ADL 評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后ADL評分比較[分，（）]

表4 兩組治療前后ADL評分比較[分，（）]

注：ADL 為日常生活能力量表。F時間=183.780，P時間=0.000；F組間=15.766，P組間=0.000；F交互=3.028，P交互=0.084。*與同組治療前相比，P＜0.05；#與同組治療12 周相比，P＜0.05。

2.5 兩組精神行為癥狀療效對比 觀察組療效優于對照組，差異有統計學意義（Z=2.143，P=0.032），見表5。

表5 兩組精神行為癥狀療效比較[例（%）]

2.6 兩組不良反應比較 觀察組常見不良反應為嗜睡，和對照組相比差異有統計學意義（P＜0.05）；其余不良反應，包括頭暈、頭痛、口干、血糖升高、惡心嘔吐、尿頻、尿失禁等，兩組相比差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組不良反應比較[例（%）]

3 討論

AD 常伴有BPSD，特別對于高齡患者更加明顯，而且經常帶來不良后果，治療AD時，首先有效控制BPSD 非常必要的[12-14]。

近年來越來越多的研究證據顯示，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體功能損害時，會影響谷氨酸能神經遞質功能，表現神經退行性癡呆癥狀，BPSD 明顯，促進疾病進展[15]。鹽酸美金剛作為NMDA 受體拮抗劑，可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導致的神經元損傷，是治療中、重度AD 患者BPSD 的一線藥物[16]。奧氮平為非典型抗精神病藥物，通過拮抗5-羥色胺、多巴胺受體控制精神癥狀，常用于治療精神分裂癥和躁狂患者[17]。

本研究以＞90 歲的超高齡AD 患者為觀察對象，發現均存在明顯BPSD。既往Tokuchi 等[18]以AD患者和健康對照者為研究對象，結果發現，年齡為BPSD 的影響因素之一，隨著年齡增長，AD 患者的BPSD 逐漸加重；國外有一些研究發現BPSD發生率隨癡呆程度增加而上升[19-20]，這些和本研究觀察對象表現是一致的。針對高齡的AD 患者，因BPSD 突出，照料困難，鹽酸美金剛雖能改善認知功能及BPSD 癥狀，但起效慢，藥物逐漸加量至維持量需4 周時間，而奧氮平起效快，5～8 h 即達到血漿峰濃度，可盡早控制精神癥狀，等待鹽酸美金剛發揮療效，但因奧氮平存在不同程度的不良反應，限制部分患者的應用，特別是高齡患者。本研究的研究對象為超高齡AD 患者，考慮到因軀體衰老問題，導致其代謝能力減退，容易發生藥物蓄積，奧氮平對于這類患者治療的不良風險可能增加，特別是對存在糖尿病、心血管、腦血管病的患者，奧氮平從小劑量起始，為每日1.25 mg，緩慢加量至5 mg，囑照顧者治療期間注意加強護理，避免跌倒摔傷，并密切關注血糖、血壓及心率的變化。本研究結果發現，鹽酸美金剛單藥治療4 周時，BEHAVE-AD、MMSE、ADL 評分均較治療前差異無統計學意義（P＞0.05），而聯合奧氮平治療后，觀察組的BEHAVE-AD 評分低于治療前，說明這兩種藥物聯合治療對BPSD 能盡早起效，且治療12 周及24 周時，療效優于對照組。觀察組和治療組在治療12 周和24 周時，BEHAVE-AD、MMSE、ADL 評分同治療前相比，差異均有統計學意義（P＜0.05），證明服藥時間延長后，鹽酸美金剛單藥治療已經逐漸起效（胡洪濤等[21]研究鹽酸美金剛治療8 周即已起效），但聯合奧氮平能夠通過盡快減輕BPSD，促進認知功能和生活能力的改善，盡早減輕照顧者負擔。

在本研究中，觀察組嗜睡發生率增加，考慮與奧氮平不良反應有關，因本組患者都存在明顯睡眠紊亂癥狀，故盡可能晚間口服奧氮平，利用嗜睡的不良反應來改善夜間睡眠困難，可轉化不良反應為治療作用，大部分患者夜間睡眠障礙能有所改善。趙萍等[22]研究也發現，美金剛與奧氮平聯合治療老年癡呆伴發精神行為癥狀不會明顯增加其用藥不良反應的發生率。臨床工作中也發現，如AD 患者BPSD 穩定后可繼續鹽酸美金剛維持量，將奧氮平逐漸減量停用或最小劑量維持，可避免長期應用導致的不良反應，但減藥時機及時間需根據BPSD 程度及患者個體情況，后需做進一步研究觀察。

綜上所述，本研究發現鹽酸美金剛聯合奧氮平在臨床上治療＞90 歲的AD 伴BPSD 患者有明顯效果，并能促進認知功能和生活能力改善，不良反應少，值得在臨床上應用。本研究納入樣本量偏少，結論可能有偏頗之處。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明張淑艷實施論文研究過程，進行數據統計分析，撰寫論文；孫蜀寧提出研究方向及思路，參與論文修改