射頻熱凝術與微血管減壓術治療三叉神經痛效果的Meta分析

胡鑒瑜 李京霞 劉東 焦世華 蘇瑋 湯芹芹

三叉神經痛是臨床上常見的一種顱神經疾病，患者通常表現為三叉神經支配區域內反復發作的短暫性、電擊樣劇烈疼痛，嚴重影響患者的睡眠及日常生活。其治療方式主要包括藥物治療與外科手術，射頻熱凝術（radiofrequency thermocoagulation，RFT）與微血管減壓術（microvascular decompression，MVD）均為臨床上常用的用于治療三叉神經痛的手術方式。然而，目前國內外關于RFT 與MVD 治療三叉神經痛的Meta 分析較少，本研究旨在通過Meta 分析，對RFT 和MVD 治療三叉神經痛的效果進行系統評估，為臨床醫生提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準 納入標準：（1）已發表的RFT 與MVD 治療三叉神經痛的隨機對照研究、病例對照研究及隊列研究；（2）研究對象經臨床診斷為三叉神經痛；（3）干預措施為RFT 與MVD；（4）結局指標包括疼痛緩解率、治愈率、并發癥、面部麻木及復發率等。排除標準：（1）綜述、會議報告及重復發表的文獻等；（2）樣本量少于30 例；（3）有明確的繼發因素引起三叉神經痛；（4）文獻數據不完整或無客觀評價指標等。

1.2 檢索策略 計算機檢索Embase、Cochrane Library、PubMed、中國知網、維普網、萬 方數據庫等數據庫。中文檢索詞：“三叉神經痛”“射頻熱凝”及“微血管減壓”；英文檢索詞：“trigeminal neuralgia”“microvascular decompression”“radiofrequency”。檢索時限從建庫開始至2021 年8 月。

1.3 文獻篩選與質量評價 由2 位研究人員按照納入和排除標準對文獻進行篩查。病例對照研究采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle Ottawa scale，NOS）評價其文獻質量：滿分為9分，評分≥6 分視為高質量。隨機對照研究采用改良Jadad 量表進行評價：滿分為7分，評分≥4 分視為高質量。

1.4 統計學處理 Meta 分析采用RevMan 5.3 版完成。利用Q檢驗判斷異質性：I2＞50%時則認為存在異質性，采用隨機效應模型；當I2≤50%則表明研究之間不存在異質性，采用固定效應模型進行分析。計數資料采用優勢比OR，計量資料采用平均差（MD）和95%置信區間（CI）表示。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與質量評價 通過中英文數據庫檢索出479 篇文獻，其中中文文獻248篇，英文文獻231篇，排除綜述、會議報告及重復的文獻后篩選出265篇，經閱讀文獻標題和摘要后，篩選出57 篇文獻，進一步閱讀全文，最終共19 篇文獻（共2 698 例患者）納入Meta 分析，文獻篩選流程見圖1。

其中包括英文文獻7 篇及中文文獻12 篇；病例對照研究14篇，NOS 評分介于3～9分，1 篇為9分，1 篇為8分，5 篇為7分，5 篇為6分，2 篇為5 分；隨機對照研究5篇，其中4 篇Jadad 評分為3分，1 篇Jadad 評分為2 分。納入研究文獻基本特征與質量評價見表1。

表1 納入研究文獻基本特征與質量評價

表1 （續）

2.2 Meta 分析

2.2.1 有效率 有13 篇文獻報道了手術治療有效率，共1 610 例患者，其中RFT 組859例，MVD 組751 例。一致性分析顯示納入研究之間存在良好的同質性（I2=29%，P=0.15），故采用固定效應模型分析，結果顯示，MVD 組的有效率高于RFT組，差異有統計學意義[OR=0.45，95%CI（0.30，0.69），P=0.000 2]，見圖2。

2.2.2 治愈率 有9 篇文獻報道了手術治愈率，共965 例患者，其中RFT 組481例，MVD 組484 例。異質性檢驗顯示，各研究之間存在異質性（I2=59%，P=0.01），采用隨機效應模型進行分析，結果顯示：MVD 組的治愈率高于RFT組，差異有統計學意義[OR=0.26，95%CI（0.16，0.42），P＜0.000 01]，見圖3。因存在異質性，進行敏感性分析進而確定異質性來源，刪除蔡佳宏等的文章后，重新進行異質性分析（I2=17%，P=0.30），考慮蔡佳宏等[12]的研究隨訪時間長達2年，隨著隨訪時間延長，RFT 組手術治療臨床療效可能有所減退，提示異質性可能與隨訪時間相關。在去除蔡佳宏等[12]的研究后，結果顯示MVD 組的治愈率仍高于RFT 組[OR=0.31，95%CI（0.22，0.42），P＜0.000 01]，見圖4。

2.2.3 術后并發癥情況 有11 篇文獻介紹了術后并發癥發生情況，并發癥包括共濟失調、感染、聽力減退、腦脊液漏、口角皰疹、反射遲鈍、面癱等。其中，共有9 篇文獻報道了術后總計并發癥發生率情況，納入1 188 例患者，RFT 組601例，MVD 組587 例。一致性分析顯示各研究之間存在良好的同質性（I2=41%，P=0.10），采用固定效應模型進行分析。結果顯示：行MVD 和RFT 手術后，兩組患者的并發癥發生率之間差異無統計學意義[OR=0.91，95%CI（0.64，1.30），P=0.61]，見圖5。有6 項研究報道了術后聽力減退發生率情況，進行分析發現差異無統計學意義[OR=1.05，95%CI（0.51，2.15），P=0.90]，見圖6。有5 項研究報道了術后腦脊液漏發生率情況，進行分析發現差異無統計學意義[OR=0.37，95%CI（0.12，1.17），P=0.09），見圖7。

2.2.4 術后面部麻木發生率 共有11 篇文獻報道了術后面部麻木發生情況，共1 654 例患者，其中RFT組838例，MVD 組816 例。經異質性分析顯示各研究之間存在異質性（I2=78%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型進行分析。結果顯示：RFT 組術后出現面部麻木的發生率高于MVD組，差異有統計學意義[OR=2.84，95%CI（1.28，6.30），P=0.01]，見圖8。

2.2.5 復發率 有8 篇文獻描述了術后疼痛復發率，共914 例患者，其中RFT 組461例，MVD 組453例。經異質性分析顯示各研究之間存在良好的同質性（I2=29%，P=0.20），故采用固定效應模型分析，結果顯示：RFT 組術后疼痛復發率高于MVD組，差異有統計學意義[OR=3.56，95%CI（2.25，5.63），P＜0.000 01]，見圖9。

2.2.6 發表偏倚 以兩種手術治療有效率繪制漏斗圖，分析是否存在發表偏倚，見圖10。漏斗圖對稱度不高，提示可能存在發表偏倚，也可能與部分文獻質量較低、研究方法不嚴謹相關。

3 討論

三叉神經痛發病年齡在28～89歲，70%～80%的病例發生在40 歲以上，根據WHO 的調查顯示，三叉神經痛的發病率逐年上升，更趨向年輕化，嚴重影響患者的生活質量[20]。目前三叉神經痛的一線治療藥物包括卡馬西平、奧卡西平等鈉離子通道阻滯劑，但藥物治療多僅能控制早期癥狀，隨病情進展其效果逐漸下降。

原發性三叉神經痛的發病機制尚不清楚，目前普遍認為，由于血管在入腦橋區壓迫三叉神經，導致三叉神經的脫髓鞘損傷繼而產生異位沖動和假突觸，傳入沖動變化時脊髓三叉神經核通路去抑制產生疼痛，其中中樞機制在三叉神經痛中發揮重要作用[21]。20 世紀60 年代，Jannetta[22]提出MVD 并將其用于治療原發性三叉神經痛且效果確切，術中需要將Teflon 棉片置入三叉神經與責任血管之間，MVD 緩解疼痛的機制尚未完全明確，但它能解除神經壓迫，緩解責任血管導致受損軸突的髓鞘再生。MVD 主要優點是可避免永久性的神經功能損害，保留神經功能，但另一方面微血管減壓術的手術費用相對較高，手術創傷較大[23]。

三叉神經的感覺支由不同類型的感覺神經纖維組成，其中傳導痛覺的無髓細纖維Aδ 纖維和C 纖維在加熱到70～75 ℃后首先變性，傳導觸覺的有髓粗纖維Aα 纖維和Aβ 纖維能耐受較高溫度，故RFT 可選擇性地破壞痛覺纖維的傳導，而保留了觸覺纖維的功能[24]。RFT 相對而言創傷小、治療費用較低，對于高齡或因器官功能障礙不能耐受全麻手術的患者，RFT 手術是一種可選的治療方案。三叉神經半月節射頻熱凝術的關鍵在于穿刺部位是否準確，治療有效性與術者經驗關系較大，隨著影像學技術的發展，CT 及DSA 等影像學引導下的三叉神經射頻術進一步提高了穿刺成功率，減少了并發癥[25]。

本研究發現，相較于RFT組，MVD 治療三叉神經痛的有效率及治愈率更高，這一研究結論與目前大多數臨床報道及專家共識一致。馬逸等[26]的研究中，比較MVD 和RFT 的長期治療效果時（平均隨訪時間：RFT=45.4 個月，MVD=52.5 個月），MVD組具有令人滿意的疼痛完全緩解率（58.5%），而RFT 組的疼痛完全緩解率僅有2.2%。Missios 等[27]隨訪了7 000 余例接受RFT 治療的患者，研究結果提示術后即刻疼痛緩解率接近100%，但長期隨訪時疼痛緩解率最低僅為25%。Barker 等[28]報道了一項隨訪時間超過10 年的研究，其中70%的患者MVD 術后疼痛完全緩解。

面部麻木是MVD 和RFT 術后常見的并發癥，本研究結果顯示，RFT 組患者術后出現面部麻木的發生率高于MVD 組。相較于RFT 的高溫毀損，MVD 通過在責任血管和三叉神經之間置入Teflon 棉片，能盡可能地保留三叉神經纖維的功能，但是分離過程中過度牽拉三叉神經可能是導致術后面部麻木癥狀的最主要因素，因此在手術過程中避免過度牽拉，借助顯微器械精準分離神經與血管，理論上可以減少術后面部麻木的發生率[29]。RFT 為物理創傷治療方法，在臨床實踐中，很難在不損傷傳導觸覺的Aα 和Aβ 神經纖維的情況下實現對疼痛傳導纖維的高選擇性消融，進而可能導致患者術后出現面部麻木，此外，射頻溫度過高或時間過長也是導致術后面部麻木的可能因素[30]。臨床醫生在實踐中需要平衡RFT 手術相關的面部麻木和疼痛緩解的強度。

RFT 術中不正確的穿刺方向和深度是造成并發癥的主要原因，術者需避免反復穿刺，以免導致顱內血腫、臨近組織損傷及感染。作為一種侵入性手術，MVD 已被廣泛報道具有比射頻更大的手術風險，包括腦脊液泄漏、傷口感染、顱靜脈竇血栓形成、聽力喪失等[31]。本研究結果顯示，三叉神經痛患者行MVD 和RFT 手術治療，術后并發癥發生率之間沒有顯著差異，即使單純比較術后聽力減退及術后腦脊液漏發生率，兩組發生率之間差異仍無統計學意義。筆者分析，可能由于隨著MVD 手術技術的進步、術中神經電生理監測等技術與顯微外科的發展，MVD 不良反應或并發癥的發生率得到進一步下降，但仍需警惕，MVD 手術仍有報道引起患者死亡的病例[32]，臨床實踐中，術者仍需嚴格做好術前評估，術中準確定位責任血管及神經。

三叉神經痛的疼痛癥狀復發始終困擾著外科醫師，神經纖維毀損后具備生理性修復的功能，而且RFT 術中穿刺不精準，射頻溫度過低以致對病變區域造成的破壞變小等因素，都存在使病變區域出現修復的可能，所以RFT 組術后患者可能出現疼痛復發征兆[33]。而MVD 術后出現疼痛復發的影響因素較多，牛紀杰等[34]的研究認為血管壓迫程度（無壓迫或重度壓迫）、靜脈及無血管壓迫、術前磁共振斷層血管成像檢查無明顯血管壓迫是術后復發的獨立危險因素。Kabatas 等[35]列舉了多種因素可能引起MVD 術后癥狀復發，如Teflon 肉芽腫形成、Teflon 置入過多、手術技術不當、Teflon 移位等。本研究結果發現，RFT 組疼痛復發率高于MVD組，王新偉等[36]的一項隨訪時間大于24 個月的研究顯示，隨訪期內射頻熱凝組的復發率為23.08%，而微血管減壓組僅為5.56%，差異有統計學意義，提示MVD 在控制患者疼痛的遠期療效及降低疾病復發率方面具有顯著優勢，隨著隨訪時間的延長，MVD 的復發率低于RFT。Tronnier 等[37]報道的RFT 治療206 例三叉神經痛患者的研究顯示，50%的患者在2 年后復發，75%的患者在4.5 年后復發。Hitchon等[4]認為射頻熱凝溫度越低，持續時間越短，復發率越高，所以他們提倡穿刺到位后進行90 ℃下持續90 s 的射頻熱凝治療。

本研究的局限性在于納入的文獻中高質量的隨機對照研究較少，難免可能存在發表偏倚、選擇偏倚等，其次，由于各研究隨訪時間不同，以及部分結局指標的評價標準存在一定差異性，各納入研究間存在潛在的異質性，本Meta 分析結果仍需更多高質量的研究加以證實。

綜上所述，基于當前的臨床證據，在患者身體條件允許的條件下，MVD 仍然是治療原發性三叉神經痛的首選手術方案，RFT 相較于MVD 最大的優勢在于手術損傷更小而治療費用相對低廉，對于基礎條件較差、難以耐受微創開顱手術的老年患者，RFT 手術更容易被接受，手術醫師在臨床實踐中應充分結合患者病情，制定個體化的治療方案。