尼妥珠單抗輔助治療中晚期宮頸癌患者的療效及其對(duì)外周血NLR、PLR的影響

王丹丹，李云龍，尤嶸

1洛陽市婦幼保健院婦科，洛陽 471000；2河南省腫瘤醫(yī)院藥劑科，鄭州 450000

宮頸癌是一種女性生殖道惡性腫瘤，其最主要的致病因素為人乳頭狀瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染。針對(duì)宮頸癌的高發(fā)病率與致死率，目前臨床可采取注射疫苗和定期體檢篩查等方式來控制［1］。近年來，隨著健康教育的不斷加強(qiáng)與醫(yī)療水平的快速進(jìn)步，宮頸癌的發(fā)病率與致死率均明顯下降，但統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，該疾病患者正呈年輕化趨勢(shì)［2］。宮頸癌在早期治愈率較高，預(yù)后也相對(duì)良好，但大部分患者確診時(shí)疾病已發(fā)展至中晚期，導(dǎo)致預(yù)后差、生存期短［3］。超過85%的宮頸癌患者表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）蛋白異常表達(dá)［4］。有研究表明，惡性腫瘤預(yù)后質(zhì)量與EGFR的表達(dá)有相關(guān)性，可以通過EGFR通路靶向治療宮頸癌［5］。尼妥珠單抗是一種抗EGFR IgG1單克隆抗體，對(duì)晚期宮頸癌的療效較佳，但其對(duì)晚期宮頸癌患者外周血的影響卻鮮見報(bào)道［6-7］。因此，本研究探討了尼妥珠單抗對(duì)晚期宮頸癌患者外周血中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板-淋巴細(xì)胞比值（plateletlymphocyte ratio，PLR）的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年8月～2018年10月本院收治的84例宮頸癌（ⅡB～ⅣA期）患者為研究對(duì)象，根據(jù)治療方案的不同分為對(duì)照組（n=40）與觀察組（n=44）。對(duì)照組：年齡29～74歲，平均年齡（54.92±6.75）歲；國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期［8］為Ⅱ期18例，Ⅲ期14例，Ⅳ期8例；病理類型為鱗癌34例，腺癌5例，腺鱗癌1例。觀察組：年齡34～78歲，平均年齡（56.23±7.89）歲；FIGO分期為Ⅱ期19例，Ⅲ期17例，Ⅳ期8例；病理類型為鱗癌35例，腺癌7例，腺鱗癌2例。兩組年齡、腫瘤分期和病理類型等一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：201608124）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合FIGO相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［8］、經(jīng)病理學(xué)檢查確診為宮頸癌且腫瘤均無法通過手術(shù)切除者。②FIGO分期為ⅡB～ⅣA期者。③通過影像學(xué)確認(rèn)無遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移者。④對(duì)本研究知情同意且已簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)放射治療和化療治療不耐受者。②伴嚴(yán)重臟器功能障礙者。③預(yù)計(jì)生存期<6個(gè)月者。④依從性不高者。

1.2 治療方法

對(duì)照組接受化療治療與放射治療。化療治療：紫杉醇注射液（上海創(chuàng)諾制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103297，規(guī)格 5ml∶30mg）80mg/m2和順鉑注射液（云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20043889，規(guī)格2ml∶10mg）80mg/m2靜脈滴注。在化療過程中給予患者常規(guī)預(yù)防藥物以鎮(zhèn)吐，同時(shí)給予解毒、保肝等治療，若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，則停止化療。化療1次/周，共治療5周。放射治療：采用調(diào)強(qiáng)放射治療，盆腔及淋巴引流計(jì)劃靶區(qū)照射量45Gy；轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)外放10mm照射量50～55Gy；腔內(nèi)后裝治療采用192Ir 高劑量率，A點(diǎn)劑量500cGy/次，且總量≥85Gy。放射治療5次/周，共治療5周。

觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用尼妥珠單抗［百泰生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20080001，規(guī)格50mg/瓶（10ml）］，開始治療后，于放射治療前靜脈滴注氯化鈉注射液（石家莊四藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H130233201，規(guī)格250ml∶2.25g）250ml和尼妥珠單抗50mg，1次/周，共治療5周。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效。參照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［9］， 完 全 緩 解（complete remission，CR）：腫瘤消失時(shí)間>1個(gè)月；部分緩解（partial relief，PR）：腫瘤縮小>30%且持續(xù)超過1個(gè)月；穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤在縮小30%與增大20%之間，且持續(xù)超過1個(gè)月；進(jìn)展（progress disease，PD）：腫瘤增大>20%。治療總有效率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②腫瘤退縮情況：分別于治療前、治療2周后和治療5周后采用CT掃描，根據(jù)腫瘤長(zhǎng)度、寬度和深度，計(jì)算患者實(shí)體腫瘤體積。③血清指標(biāo)。分別于治療前與治療后，晨起采取患者空腹靜脈血6ml置于乙二胺四乙酸二鉀（EDTA-K2）抗凝管中送檢。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)采用SC-H90全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（深圳開立生物醫(yī)療科技股份有限公司）檢測(cè)，并計(jì)算NLR、PLR。④不良反應(yīng)。記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、放射性直腸炎和膀胱炎等。⑤生存率。通過微信、電話以及醫(yī)院就診系統(tǒng)等方式對(duì)患者進(jìn)行為期3年的隨訪，了解患者生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療后，觀察組治療總有效率（97.73%）高于對(duì)照組（85.00%，P<0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 n（%）

2.2 腫瘤退縮情況

重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，兩組在不同治療時(shí)間的腫瘤體積存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），組別之間腫瘤體積也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），兩組患者腫瘤體積變化趨勢(shì)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。見表2。

表2 兩組腫瘤體積比較 ±s，cm3

表2 兩組腫瘤體積比較 ±s，cm3

與同組治療前比較，a：P<0.05；與同組治療2周后比較，b：P<0.05。下同

組別 治療前 治療2周后 治療5周后觀察組（n=4 4） 1 2 6.3 9±1 7.4 7 4 8.6 7±9.5 5 a 2 7.4 4±3.8 1 ab對(duì)照組（n=4 0） 1 2 1.7 8±1 5.9 2 6 5.6 9±1 2.3 5 a 3 8.2 9±7.6 9 ab F組內(nèi)=2 2 4.1 0 1，P<0.0 0 1 F組間=2 0 1.7 5 3，P<0.0 0 1 F總差異=7 5.3 8 4，P<0.0 0 1統(tǒng)計(jì)值

2.3 血清指標(biāo)

治療前兩組NLR、PLR水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；治療后兩組NLR、PLR水平均明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

表3 兩組NLR、PLR水平比較 ±s

表3 兩組NLR、PLR水平比較 ±s

NLR：中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比組；PLR：血小板-淋巴細(xì)胞比組

N L R P L R治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=4 4） 2.4 9±1.0 8 1.8 9±0.5 1 a 1 8 4.4 9±4 9.2 9 1 4 0.1 6±4 2.2 6 a對(duì)照組（n=4 0） 2.5 1±0.9 9 2.1 4±0.6 2 a 1 8 9.5 8±5 2.2 4 1 6 3.7 2±6 2.5 5 a t值 0.0 8 8 2 2.0 1 4 2 0.4 5 9 4 2.0 3 9 0 P值 0.9 2 9 9 0.0 4 7 3 0.6 4 7 2 0.0 4 4 7組別

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間兩組均發(fā)生了白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、放射性直腸炎和膀胱炎等不良反應(yīng)，但兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n（%）

2.5 生存情況

為期3年的隨訪結(jié)果顯示，觀察組1年、2年、3年生存率分別為95.45%、86.36%、77.27%，對(duì)照組1年、2年、3年生存率分別為90.00%、77.50%、62.50%。兩組3年內(nèi)生存率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），生存曲線見圖1。

圖1 兩組生存曲線比較

3 討論

宮頸癌有多種病理類型，其中鱗癌占比最大，其次為腺癌、腺鱗癌等，而透明細(xì)胞癌和小細(xì)胞癌等占比很?。?0］。臨床治療宮頸癌的方案較多，一般結(jié)合患者身體狀況、疾病進(jìn)程以及生育需求等來綜合選擇治療方案［11］。早期宮頸癌患者多選擇手術(shù)治療；基于鱗癌對(duì)放射線具有高敏感性，臨床上治療鱗癌大多采用放射治療方案。一些化學(xué)藥物能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖、發(fā)展，同時(shí)與放射治療有協(xié)同作用，因此中晚期宮頸癌治療一般采用放射治療結(jié)合化療的方案［12］。宮頸癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍然居高不下，這是宮頸癌致死率高的首要原因［13］。隨著對(duì)基因?qū)W等的深入研究，宮頸癌的靶向治療取得了較大突破，但其研究多針對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，而對(duì)晚期宮頸癌患者的研究相對(duì)空缺。研究表明，EGFR在不同實(shí)體瘤患者中的表達(dá)水平不同，其表達(dá)水平與宮頸鱗癌的發(fā)病密切相關(guān)［14］。作為腫瘤治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)，EGFR及其抗體用于治療腫瘤患者的研究已經(jīng)被廣泛報(bào)道［15］。尼妥珠單抗可通過與EGFR靶向結(jié)合，阻斷EGFR與配體的結(jié)合，同時(shí)阻斷相應(yīng)的下游信號(hào)通路，從而使腫瘤停止發(fā)展。同時(shí)，尼妥珠單抗能夠提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放射治療的敏感性，提升放射治療效果［16］。此外，由于尼妥珠單抗是純?nèi)嗽椿贵w，安全性和親和力良好，大劑量應(yīng)用時(shí)不僅能特異性封閉EGFR，還可有效避免損傷機(jī)體正常細(xì)胞和組織［17-18］。

本研究以本院收治的晚期宮頸癌患者為對(duì)象，分析尼妥珠單抗的療效及對(duì)患者外周血的影響。結(jié)果顯示，經(jīng)過5周的治療，觀察組臨床療效更佳，表明尼妥珠單抗輔助治療晚期宮頸癌患者能有效提高近期療效，這可能與尼妥珠單抗對(duì)EGFR的封閉性、對(duì)腫瘤細(xì)胞具有放射治療增敏作用有關(guān)。通過監(jiān)測(cè)患者腫瘤退縮情況發(fā)現(xiàn)，治療前觀察組和對(duì)照組平均腫瘤體積之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療2周后和治療5周后兩組腫瘤體積均明顯縮小，且同一時(shí)間點(diǎn)觀察組腫瘤體積均小于對(duì)照組，提示尼妥珠單抗輔助治療能有效改善晚期宮頸癌患者的腫瘤退縮情況，加速腫瘤細(xì)胞凋亡。NLR與PLR為全身性炎癥指標(biāo)，其測(cè)定、計(jì)算均簡(jiǎn)單、便捷，易于在臨床中應(yīng)用。有研究表明，NLR在晚期宮頸癌患者機(jī)體內(nèi)表達(dá)水平高于早期患者，其與患者年齡、初潮以及宮頸癌分期關(guān)系密切，且對(duì)宮頸癌的分期與預(yù)后均有預(yù)測(cè)作用［19-20］。PLR在宮頸癌患者中的表達(dá)水平高于鱗狀上皮內(nèi)病變患者，表明PLR的表達(dá)水平可在一定程度上反映宮頸癌患者預(yù)后［21］。本研究中，治療前兩組NLR、PLR水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后兩組NLR、PLR均明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組，提示尼妥珠單抗輔助治療能有效減輕晚期宮頸癌患者的全身性炎癥反應(yīng)，改善預(yù)后。在治療期間，兩組均發(fā)生了白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、放射性直腸炎和膀胱炎等不良反應(yīng)，但兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明尼妥珠單抗輔助治療晚期宮頸癌的安全性良好，血清毒性以及胃腸道反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等較低，不會(huì)對(duì)患者身體造成負(fù)擔(dān)。隨訪結(jié)果顯示，觀察組3年內(nèi)生存率均高于對(duì)照組，但兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其原因可能是本試驗(yàn)樣本量過小。

綜上所述，尼妥珠單抗輔助治療中晚期宮頸癌患者能有效提高近期療效，加速腫瘤細(xì)胞凋亡、使腫瘤退縮，還可使患者外周血NLR、PLR下降，且安全性良好。但本試驗(yàn)的分組方法在一定程度上依賴患者個(gè)人選擇，可能造成選擇偏倚，且隨訪時(shí)間長(zhǎng)，人力物力耗費(fèi)高，實(shí)施存在一定困難。同時(shí)，由于本研究樣本量不足，因此對(duì)于尼妥珠單抗輔助治療中晚期宮頸癌能否改善長(zhǎng)期預(yù)后還需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。