高細胞亞型甲狀腺乳頭狀癌的超聲與臨床特征分析

唐婉晴 高榆秀 張明珠 王欣婭 王榮玲 趙誠

(青島大學附屬醫院腹部超聲科，山東 青島 266003)

甲狀腺癌是最常見的內分泌腫瘤，其中甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是最常見的病理類型，約占甲狀腺癌的80%～85%[1-4]。PTC常呈現出惰性行為，臨床進展緩慢，預后較好。PTC病理亞型眾多，主要包括經典亞型(CV)、濾泡亞型、高細胞亞型(TCV)、柱狀細胞亞型、彌漫硬化亞型等[5]，其中CV PTC發病率最高，約占55%～66%[6]，而TCV PTC是最常見的侵襲性亞型，約占4%～17%[7-8]。TCV侵襲性強，局部復發及轉移率高，預后差，早期診斷和及時治療對改善患者預后尤為重要。本研究通過分析TCV PTC的超聲與臨床特征，探討其危險因素，為患者后續臨床治療提供輔助診斷依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析我院2018年6月—2020年12月經病理檢查證實為TCV或CV PTC的病例?；颊呒{入標準：①甲狀腺結節顯示清晰完整；②聲像圖資料完整；③組織病理學檢查明確診斷為甲狀腺乳頭狀癌CV或TCV。排除標準：①甲狀腺結節顯示不清；②同時合并有其他甲狀腺惡性腫瘤；③有甲狀腺手術或頭頸部放療史；④臨床與超聲資料不完整。

1.2 觀察指標

收集患者年齡、性別、BRAF基因突變情況等臨床資料。同時由2位具有5年以上工作經驗的超聲醫師對所有患者的超聲圖像(采用了GE LOGIQ和Phillip超聲診斷儀進行超聲檢查)進行分析，并詳細記錄甲狀腺結節的大小、形態、邊界、縱橫比、內部回聲、鈣化、甲狀腺被膜侵犯及頸部淋巴結腫大情況等[9]。Adler血流分級判斷參見相關標準[10]。參考TI-RADS分類標準[11]對甲狀腺結節進行分類。由2位具有5年以上工作經驗的病理醫師對所有患者的病理切片重新閱讀，觀察并記錄甲狀腺被膜侵犯、血管侵犯、多灶性及頸部淋巴結轉移情況。當2名醫師意見不一致時，請示上級醫師并經討論后決定。

1.3 統計學方法

2 結 果

2.1 兩名醫師鑒別甲狀腺結節的一致性檢驗結果

2名醫師根據TI-RADS分類標準鑒別甲狀腺結節，Kappa值為0.85，P<0.05，一致性較好。

2.2 兩組患者的超聲及臨床特征比較

本研究共納入433例患者，其中CV PTC患者362例，TCV PTC患者71例。兩組患者年齡及結節最大徑、結節內部結構、結節內部成分、結節邊界、結節內部血流、超聲示甲狀腺被膜侵犯、超聲示頸部淋巴結腫大、病理示甲狀腺被膜侵犯、病理示血管侵犯、病理示淋巴結轉移的構成比比較差異具有顯著性(t/χ2=-3.636～52.597，P<0.05)；兩組患者其他指標構成比差異無顯著性(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的超聲及臨床特征比較

2.3 TCV PTC的多因素Logistic回歸分析

利用ROC曲線得出年齡與結節最大徑的臨界值分別為53.5歲和1.75 cm。將年齡、結節最大徑、結節內部結構、結節內部成分、結節邊界、結節內血流、超聲示甲狀腺被膜侵犯、超聲示頸部淋巴結腫大納入多因素二元Logistic回歸分析，結果顯示結節最大徑≥1.75 cm、超聲示甲狀腺被膜侵犯均為高細胞亞型甲狀腺乳頭狀癌患者的獨立危險因素(OR=3.240，95%CI=1.857～5.650，P<0.001；OR=2.572，95%CI=1.370～4.827,P<0.005)。見表2。

表2 TCV PTC的多因素Logistic回歸分析

根據回歸系數得出回歸方程Logit(P)=1.175×結節最大徑≥1.75 cm+0.945×超聲示甲狀腺被膜侵犯+0.472,當Logit(P)大于0.5時說明其為TCV PTC的可能性大。以此得到的預測概率通過繪制ROC曲線計算各項危險因素的AUC，結節最大徑≥1.75 cm的AUC為0.651，超聲示甲狀腺被膜侵犯的AUC為0.594，上述危險因素聯合預測模型的AUC為0.751，靈敏度為69.0%，特異度為71.3%，約登指數為0.403。見表3。

表3 各危險因素ROC曲線結果分析

3 討 論

PTC病理亞型眾多，主要包括CV、濾泡亞型、TCV、彌漫硬化亞型等，其中TCV PTC是最常見的侵襲性亞型[1]，發病率為4%～17%[1,8]。1976年，HAWK等[12]首次提出TCV PTC的定義，高細胞是指細胞高度是寬度的2倍以上，具有PTC的經典細胞核特征，同時具有豐富的嗜酸性胞漿。PTC中含不同比例的高細胞成分，關于診斷TCV PTC的高細胞標準至今還存在爭議。2004年WHO內分泌腫瘤分類將高細胞比例>50%作為TCV PTC的診斷標準，而2017年對其進行了修訂，認為高細胞比例>30%就可診斷為TCV PTC[13]。有研究稱高細胞比例與甲狀腺被膜侵犯、淋巴結轉移、復發等生物學行為密切相關，因此建議病理科醫生提高對TCV PTC的警惕，當高細胞比例>10%時需引起關注，>30%時應寫入病理診斷報告中。

既往研究結果顯示，TCV PTC多見于老年患者，腫瘤體積較大。本研究中，利用ROC曲線得出結節最大徑的截斷值為1.75 cm，年齡的截斷值為53.5歲，與CV PTC患者相比，TCV PTC患者年齡較大，結節最大徑較大，這一結論與之前的研究結果基本一致[1,14-15]。

超聲是診斷甲狀腺結節的首選檢查方法，TCV PTC主要表現為不均質實性低回聲結節，形狀不規則，邊界模糊；常合并鈣化，血供較豐富，易出現甲狀腺被膜侵犯與頸部淋巴結腫大。其與CV PTC的聲像圖特征有相同點也有不同點。在本研究中，TCV組甲狀腺被膜侵犯與頸部淋巴結腫大構成比高于CV組，與胡景等[6]報道的高甲狀腺外浸潤與淋巴結轉移結果相似。CHOI等[8]對10例TCV PTC患者的聲像圖資料進行分析顯示，幾乎所有的患者可見微鈣化、甲狀腺外浸潤與頸部淋巴結腫大。本研究中微鈣化、甲狀腺被膜侵犯與頸部淋巴結腫大的構成比分別為53.5%、33.8%與47.9%，低于CHOI等[8]的研究結果，可能與樣本量較小、病例選擇偏倚有關。雖然在頸部淋巴結轉移構成比方面，TCV組高于CV組，但在頸部轉移性淋巴結位置方面，經過進一步分析，兩組患者并未發現明顯差異。劉鑫等[16]研究發現，甲狀腺惡性腫瘤的血供豐富程度與結節直徑呈正相關，即結節直徑越大，血供越豐富，越能夠加劇腫瘤的增殖。本研究TCV組共有57.7%的患者結節最大徑≥1.75 cm，32.4%的患者結節內部血供豐富，比例均高于CV組。但部分學者認為結節內血流情況對病灶的診斷價值有限，并不能作為甲狀腺良惡性腫瘤的鑒別標準，尚需要結合其他征象共同判斷。

在組織病理學方面，本研究結果示，TCV PTC患者甲狀腺被膜侵犯、血管侵犯、淋巴結轉移構成比高于CV PTC患者，與LONGHEU等[17]研究結果一致，這表明TCV PTC較CV PTC侵襲性更強。TCV PTC的高侵襲性與腫瘤表達的某些因素相關。CHOI等[8]研究結果顯示，Muc1和Ⅳ型膠原酶在腫瘤相關分子通路的激活中能起到一定作用，與CV PTC相比，TCV PTC患者Muc1和Ⅳ型膠原酶表達率高；另有研究顯示，c-Met表達與TCV PTC的高侵襲性生物學行為相關，c-Met 屬于酪氨酸激酶受體，與血管生成及腫瘤的形成、增殖、轉移有關[18-19]。在本研究中，甲狀腺被膜侵犯與頸部淋巴結轉移的構成比分別為73.2%和66.2%，均高于LONGHEU等[17]研究結果，可能與樣本量差異有關。本研究顯示血管侵犯的構成比為16.9%，與LONGHEU等[17]研究結果相似。此外，部分學者認為BRAF(+)者較BRAF(-)者甲狀腺被膜侵犯與頸部淋巴結轉移構成比更高[17,20]，BRAF基因突變已成為腫瘤侵襲性生物學行為的標志物。本研究顯示，TCV PTC的BRAF基因突變構成比高達94.3%，CV PTC為85.9%，但二者之間未見明顯差異，與先前研究報道的TCV PTC的BRAF基因突變構成比高于CV PTC不符[21]，我們認為一方面可能是與部分患者未行BRAF基因檢測有關，另一方面可能是由于樣本量較小所致。

本文Logistic回歸分析結果顯示，腫瘤直徑≥1.75 cm、超聲示甲狀腺被膜侵犯是TCV PTC的危險因素，將各危險因素列入方程所建立的Logistic回歸模型AUC為0.751，明顯優于獨立使用各因素診斷結果。

有研究稱TCV PTC與CV PTC相比術后局部復發及轉移率更高[15]，但本研究尚未發現兩者之間的差異，一方面可能是由于樣本量較小、隨訪時間相對較短；另一方面，某些轉移淋巴結相對較小，超聲檢查存在漏診的可能性，在一定程度上降低了術后復發與轉移的檢出率。

本研究的局限性：①回顧性研究的樣本量較小，可能存在一定的選擇偏倚；②在回顧性研究中，由于資料為靜態圖像，對于超聲圖像及病理切片的判讀，可能會存在一定偏差；③隨訪時間較短，部分患者可能還尚未發生局部復發及轉移現象；④本研究尚未引入彈性成像與超聲造影等技術鑒別兩者。

總之，TCV PTC侵襲性強，預后差，故早期發現、早期診斷對患者臨床手術方式的選擇及預后有較大的意義。超聲作為甲狀腺疾病的首選檢查手段，將發揮重要的輔助診斷價值。當發現甲狀腺結節最大徑≥1.75 cm且超聲示甲狀腺被膜侵犯時要高度警惕TCV PTC的可能性。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest：All authors disclose no relevant conflicts of interest.

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準(文件號QYFYWZLL27026)。所有試驗過程均遵照《人體醫學研究的倫理準則》的條例進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

EthicsApprovalandPatientConsent：All experimental protocols in this study were reviewed and approved by The Medical Ethics Commitee of The Affiliated Hospital of Qingdao University(Approval Letter No.QYFYWZLL27026), and all experimental protocols were carried out by following the guidelines of Code of Ethics for Human Medical Research.Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者貢獻：趙誠、唐婉晴、高榆秀參與了研究設計；唐婉晴、張明珠、王欣婭、王榮玲參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文。

Contributions：The study was designed byZHAOCheng,TANGWanqing, andGAOYuxiu.The manuscript was drafted and revised byTANGWanqing,ZHANGMingzhu,WANGXinya, andWANGRongling.All the authors have read the last version of the paper and consented submission.