茴拉西坦并暴露療法治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者的效果

秦俊峰 韓海斌 田博

(1 青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院臨床心理科，山東 青島 266071； 2 青島市精神衛(wèi)生中心五病房)

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)是指患者在受到異常強(qiáng)烈的心理創(chuàng)傷后，延遲出現(xiàn)和長期持續(xù)存在的精神異常。臨床上具有反復(fù)闖入的創(chuàng)傷性回憶、持續(xù)的高度警覺狀態(tài)、回避可引起創(chuàng)傷體驗(yàn)場景3大癥狀群。PTSD的發(fā)病率在高發(fā)心理疾病患者中位于第5位，同時(shí)在應(yīng)激相關(guān)障礙中，PTSD也屬于癥狀嚴(yán)重、預(yù)后差、伴有腦功能損害可能的一類。超過33%的PTSD患者面臨著喪失勞動(dòng)能力、反復(fù)發(fā)作、遷延不愈的困境，超過半數(shù)的PTSD患者共病抑郁、焦慮以及物質(zhì)濫用[1-3]，與普通人群相比，PTSD患者的自殺比例顯著升高，嚴(yán)重影響了患者的身心健康以及生存質(zhì)量[4-6]。在目前PTSD的治療中，比較常用的治療方式為同時(shí)進(jìn)行心理和藥物干預(yù)，其中心理干預(yù)對(duì)患者PTSD改善有較大的影響。心理干預(yù)的方法有很多，暴露療法是PTSD患者認(rèn)知行為療法之一，因其簡單、易操作、實(shí)用性高而獲得了不少臨床醫(yī)生以及科研工作者的支持。同時(shí)國際創(chuàng)傷應(yīng)激研究學(xué)會(huì)也指出，目前暴露療法在PTSD的治療中實(shí)證研究比較多[7-8]。在藥物干預(yù)方面，抗抑郁藥、抗焦慮藥和助眠藥物在眾多國際指南中均有推薦。有國外研究指出茴拉西坦具有緩解焦慮和恐懼情緒、改善記憶功能的作用[9-10]，然而，采用茴拉西坦治療PTSD的研究在我國鮮有報(bào)道，本研究的目的在于評(píng)價(jià)茴拉西坦聯(lián)合暴露療法對(duì)PTSD患者治療效果。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017—2018年在青島市精神衛(wèi)生中心就診的PTSD患者作為入組對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合國際疾病分類(ICD)第10版PTSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分別經(jīng)2名主任醫(yī)師明確診斷者；②年齡18～60歲者；③服藥前血常規(guī)、尿常規(guī)、生化及心電圖檢查均無明顯異常者；④之前未應(yīng)用茴拉西坦藥物進(jìn)行正規(guī)治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者既往有精神疾病史及其他可能影響其精神狀態(tài)的軀體疾病；②嚴(yán)重軀體疾病者；③精神發(fā)育遲滯者；④意外所致智能障礙者；⑤有嚴(yán)重自殺傾向者；⑥孕產(chǎn)婦、妊娠期婦女、哺乳期婦女。共納入患者30例，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為茴拉西坦并暴露療法組(研究組)和單純暴露療法組(對(duì)照組)，每組各15例。研究組平均年齡為(31.9±6.2)歲，對(duì)照組平均年齡為(32.3±5.5)歲。兩組患者性別、年齡構(gòu)成比無顯著差異(P>0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1治療方法 治療前收集所有患者資料，向患者講授暴露療法的原理，介紹治療程序，幫助其建立信心，協(xié)助完成放松訓(xùn)練。本研究中暴露療法時(shí)間為每周1次，每次90 min，共12次；針對(duì)每例患者的具體情況，采取相應(yīng)的應(yīng)激誘發(fā)場所(如商場、公共車輛、會(huì)場等)，并幫助患者采用適宜的應(yīng)對(duì)方法。通過有步驟地反復(fù)暴露使患者逐步適應(yīng)，進(jìn)而逐漸消除患者的應(yīng)激反應(yīng)。研究組在暴露療法的同時(shí)口服茴拉西坦片(國藥準(zhǔn)字H20059460)0.2 g，每天3次，持續(xù)服用12周。對(duì)照組在暴露療法的同時(shí)口服安慰劑(茴拉西坦模擬片，青島市精神衛(wèi)生中心自制，外形與茴拉西坦相似)，劑量為0.2 g，每天3次，連續(xù)服用12周。試驗(yàn)期間禁止服用抗抑郁藥、抗焦慮藥、助眠藥、抗精神病藥和鎮(zhèn)靜劑等，對(duì)嚴(yán)重睡眠障礙者，臨時(shí)給予阿普唑侖0.4～0.8 mg或氯硝西泮1～2 mg，持續(xù)用藥時(shí)間控制在2周以內(nèi)。

1.2.2指標(biāo)評(píng)測 分別于治療前及治療后第2、4、8、12周末對(duì)患者進(jìn)行PTSD自評(píng)量表(PTSD-SS)與漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)測。在治療前后對(duì)患者心電圖、血生化及血、尿常規(guī)進(jìn)行檢測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者PTSD-SS總分比較

結(jié)果表明，時(shí)間、組別及時(shí)間與組別交互作用均對(duì)患者的PTSD-SS總分影響顯著(F時(shí)間=257.92，F(xiàn)組別=16.74，F(xiàn)時(shí)間*組別=18.11，P<0.05)。與治療前相比，兩組患者在治療后的PTSD-SS總分均顯著降低(F組內(nèi)=114.97、219.80，P<0.05)；研究組患者在治療后第4、8、12周末的PTSD-SS總分均明顯低于對(duì)照組(F=9.22～62.14，P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后PTSD-SS總分比較(分，

2.2 兩組患者PTSD-SS各項(xiàng)因子評(píng)分比較

結(jié)果顯示，時(shí)間對(duì)PTSD-SS量表中各項(xiàng)因子的評(píng)分均具有明顯影響(F時(shí)間=23.48～130.79，P<0.05)，其中分組對(duì)主觀評(píng)定、反復(fù)重現(xiàn)體驗(yàn)及回避癥狀有明顯影響(F組別=5.99～24.61，P<0.05)，但對(duì)警覺性增高、社會(huì)功能受損評(píng)分無明顯影響(P>0.05)，時(shí)間與組別交互作用對(duì)反復(fù)重現(xiàn)體驗(yàn)、社會(huì)功能受損評(píng)分均有明顯影響(F時(shí)間*組別=5.73、2.76，P<0.05)，對(duì)主觀評(píng)定、回避癥狀、警覺性增高評(píng)分則無明顯影響(P>0.05)，與治療前相比兩組患者各項(xiàng)因子評(píng)分均顯著降低(F=8.46～114.25，P<0.05)。研究組在治療后第8、12周末主觀評(píng)定評(píng)分較對(duì)照組顯著降低(F=10.42、12.25，P<0.05)，在第4、8、12周末反復(fù)重現(xiàn)體驗(yàn)評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(F=8.20～65.21，P<0.05)，在社會(huì)功能受損方面，第12周末的測試結(jié)果顯示研究組的評(píng)分明顯低于對(duì)照組(F=8.20，P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者PTSD-SS量表各項(xiàng)因子評(píng)分比較(分，

2.3 兩組患者HAMA評(píng)分比較

本研究表明，時(shí)間、組別及時(shí)間與組別交互作用均對(duì)患者HAMA評(píng)分有明顯影響(F時(shí)間=817.29，F(xiàn)組別=23.29，F(xiàn)時(shí)間*組別=3.27，P<0.05)，治療后第12周末，兩組患者HAMA評(píng)分較治療前均明顯降低(F組內(nèi)=350.64、256.77，P<0.05)，研究組在治療后第4、8、12周末的HAMA評(píng)分明顯低于對(duì)照組(F=6.84～34.46，P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者HAMA評(píng)分比較(分，

2.4 兩組患者安全性評(píng)價(jià)

治療后第12周末，兩組患者在心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)以及血液的各項(xiàng)生化指標(biāo)方面，無明顯異常改變。

3 討 論

治療PTSD國際認(rèn)可的心理治療方式主要有暴露療法、敘事暴露療法、心理劇療法等新興心理療法[11]，其中暴露療法應(yīng)用較多[12]，對(duì)于各種創(chuàng)傷所致的PTSD暴露療法的效果均較為突出。暴露療法是指讓患者暴露在各種不同的刺激情景下，使其逐漸耐受并達(dá)到適應(yīng)的一種治療方法。系統(tǒng)的暴露療法可改善患者臨床癥狀，阻止病情遷延，幫助其心理成長[11-13]。暴露療法設(shè)計(jì)容易、操作便捷，相比于其他心理治療方法，更易于被臨床醫(yī)生掌握和推廣。但由于暴露療法會(huì)致患者反復(fù)體驗(yàn)創(chuàng)傷性感受，部分患者會(huì)出現(xiàn)焦慮情緒及驚恐發(fā)作等情況，從而致使一些患者不能耐受而脫落[13-14]。本研究中所有患者均無脫落情況，可能與以下因素有關(guān)：正式暴露療法之前首先進(jìn)行了2次充分的放松訓(xùn)練，同時(shí)向患者詳細(xì)闡述治療原理，介紹以往成功案例；對(duì)患者不斷進(jìn)行鼓勵(lì)，使其樹立信心；與患者建立了良好的醫(yī)患關(guān)系，獲得患者的充分信任，有助于其完成后續(xù)治療；沒有入組激惹性高、依從性差的患者；對(duì)于嚴(yán)重焦慮和睡眠障礙的患者短期恰當(dāng)?shù)慕o予苯二氮類藥物，可能也增強(qiáng)了患者的依從性。

國內(nèi)外研究表明，杏仁核、海馬以及內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的改變，均與PTSD的發(fā)病有著密切關(guān)系。在條件性恐懼的發(fā)生、發(fā)展和消退中，杏仁核發(fā)揮了至關(guān)重要的作用[15-16]。另有研究發(fā)現(xiàn)，PTSD患者大腦內(nèi)的海馬體萎縮明顯，表明海馬組織的改變與該病可能具有緊密聯(lián)系[17]。茴拉西坦可通過血-腦屏障，兼具皮質(zhì)抗缺氧能力和改善腦代謝的作用。多項(xiàng)研究表明，茴拉西坦有明顯改善記憶功能損傷的作用[18-20]，通過激活大腦中谷氨酸受體活性，增強(qiáng)長程記憶，改善認(rèn)知功能[21-24]，利于PTSD患者的恢復(fù)。此外，茴拉西坦還可影響大腦中5-羥色胺、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)來發(fā)揮其抗抑郁作用[25-27]。NAKAMURA等[28]研究顯示，茴拉西坦具抗焦慮作用，可改善焦慮癥狀；通過降低重復(fù)體驗(yàn)帶來的恐懼情緒改善負(fù)性情緒，緩解患者暴露于“二次損傷”的影響，起到提高治療依從性的作用，防止患者治療脫落。一些PTSD患者存在睡眠障礙，表現(xiàn)為失眠、夜驚和噩夢，當(dāng)睡眠得到改善后，PTSD患者的癥狀也會(huì)緩解[17]，通過間接調(diào)整生物鐘的光反應(yīng)可緩解睡眠障礙。PTSD患者常伴有焦慮、抑郁、睡眠障礙、認(rèn)知功能下降以及思維功能下降等，茴拉西坦對(duì)這些癥狀均有正向調(diào)節(jié)作用，同時(shí)可減輕患者的應(yīng)激障礙[6-28]。因此本研究將茴拉西坦用于PTSD患者的治療，增強(qiáng)了暴露療法的效果，并在多個(gè)方面達(dá)到了改善PTSD癥狀的作用。

本研究在治療結(jié)束時(shí)，研究組患者PTSD-SS總分較對(duì)照組顯著降低。治療后第12周末時(shí)，研究組患者反復(fù)重現(xiàn)體驗(yàn)、社會(huì)功能受損及主觀評(píng)定的改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組，且研究組患者的HAMA評(píng)分低于對(duì)照組，以上結(jié)果均提示茴拉西坦聯(lián)合暴露療法對(duì)PTSD患者的療效優(yōu)于單純的暴露療法。分析原因可能為：茴拉西坦通過改善患者記憶功能，同時(shí)強(qiáng)化新的記憶，使原有創(chuàng)傷所引起的條件恐懼記憶逐漸消退，進(jìn)一步使反復(fù)重現(xiàn)創(chuàng)傷體驗(yàn)的癥狀得以改善。茴拉西坦通過改善患者焦慮情緒，降低預(yù)期焦慮，減輕其回避的表現(xiàn)。兩組患者在警覺性方面基本相同，與之前類似的研究結(jié)果一致[28]。茴拉西坦具有改善注意力不集中和警覺性低下的作用，提高患者的注意力。

綜上所述，茴拉西坦可以增強(qiáng)暴露療法的療效，茴拉西坦合并暴露療法可明顯改善PTSD患者的焦慮情緒，維持效果更佳，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，值得在精神科臨床中推廣應(yīng)用。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest：All authors disclose no relevant conflicts of interest.

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過青島市精神衛(wèi)生中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)(文件號(hào)QDJwzxwzll202203-6)。所有試驗(yàn)過程均遵照《青島市精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)守則》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

EthicsApprovalandPatientConsent：All experimental protocols in this study were reviewed and approved by The Medical Ethics Committee of Qingdao Mental Health Center(Approval Letter No.QDJwzxwzll2022036), and all experimental protocols were carried out by following the guidelines of The Medical Ethics Committee of Qingdao Mental Health Center.Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者貢獻(xiàn)：秦俊峰、韓海斌、田博參與了研究設(shè)計(jì)和論文的寫作與修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。

Contributions：QINJunfeng,HANHaibin, andTIANBoparticipated in the research design, thesis writing and revision.All the authors have read the last version of the paper and consented submission.