轉錄因子SOX9在疾病中的作用研究進展

王斌 李鵬

(貴陽市公共衛生救治中心,貴州 貴陽 550000)

SOX家族是一類與胚胎發育有關的核轉錄因子，由于其與位于男性Y染色體上的SRY(sex-determining region of ychromosome)基因具有同源性而得名，其成員含有進化高度保守的HMG(high-mobility group box)盒結構域的轉錄因子，該編碼含79個氨基酸的DNA結合域，能識別基因組中的堿基序列，參與DNA的結合、轉錄調控等[1]。迄今為止，SOX家族成員已被發現20余種，其中，Sox9屬于Sox E家族家族的重要成員[2]。其通過激活細胞干性基因、維持細胞穩態、調控細胞分化等方式，與腫瘤性疾病的預后密切相關。并且在性腺、肝臟、胰腺、心臟等器官組織的分化過程中發揮重要作用[3]，在人類的許多疾病中都與它的異常表達密切相關[4]，闡述其在疾病中作用機制意義重大。報告如下。

1 SOX9的結構

1990年，研究人員克隆到人體Y染色體上的性別決定基因后，與之同源的一系列編碼基因逐漸被發現，被學者統稱SOX家族[5-6]。SOX9基因位于染色體17q24.3～q25.1區段內[7]，長度約為3934 bp，編碼產物有509個氨基酸多肽，包含兩個內含子，編碼HMG SOX基因家族特征的保守序列[8]，它具有二聚化及轉錄激活結構域，也是一種與性腺發育關系密切的核轉錄因子。在機體組織器官中廣泛表達[9]。

2 SOX9在腫瘤中的作用

在各種損傷修復過程中需要干細胞的活化，而SOX9通過影響干細胞的功能導致組織細胞的惡變。如SOX9在膀胱癌中的表達是明顯上調的，但在膀胱損傷修復中是被激活的[10]。檢測發現在大腸癌細胞系中，SOX9的表達是明顯升高的，沉默或降低大腸癌細胞系中SOX9的表達水平后，細胞的分裂和細胞的增殖能力明顯下降[11]。鈣黏蛋白(Cadherin)主要存在于上皮組織中，其功能主要是維持組織的結構完整性及組織的極性。研究已證實，標志分子鈣黏蛋白-E向鈣黏蛋白-N的轉化是腫瘤上皮間質轉化的關鍵步驟，是評價腫瘤上皮間質轉化程度和惡性程度重要指標[12]。上皮間質轉化過程涉及下調角蛋白表達和鈣黏蛋白-E，α-肌動蛋白、膠原蛋白、纖連蛋白、波形蛋白、N-鈣黏蛋白等間質標志物的表達上調，導致細胞之間、細胞與基底膜之間的黏附能力下降，上皮細胞失去極性，運動能力增加。研究表明，通過Transwell實驗、細胞劃痕實驗發現，上調膠質瘤細胞中SOX9轉錄因子的表達，其細胞的侵襲及遷移明顯增強，蛋白印跡檢測發現鈣黏蛋白-E表達下調，而波形蛋白、纖連蛋白以及鈣黏蛋白-E表達上調[13]。研究明確，高表達的SOX9通過增強Wnt/β-catenin信號來促進上皮間質轉化、細胞的侵襲、遷移等，上皮細胞間質轉化的過程中Wnt/β-catenin信號通路起到關鍵作用[14-16]。

在肺癌細胞株中，下調SOX9的表達則鈣黏蛋白-E表達上調，上調SOX9的表達則鈣黏蛋白-E的表達轉而下調，說明細胞的遷徙和侵襲通過轉錄因子SOX9負向調節鈣黏蛋白-E來實現的[17]。在原位胰腺癌干細胞中SOX9的表達比侵襲性胰腺癌干細胞中SOX9表達明顯要低，下調胰腺癌細胞SOX9的表達后，細胞的侵襲特性同樣被降低[18]。同樣，在食管腺癌中SOX9表達大部分呈陽性，隨著惡化程度的增高，SOX9陽性表達率也明顯增加，且無淋巴結轉移和高分化的較淋巴結轉移及低分化的SOX9的表達率明顯要低[19]。有數據表明，食管腺癌患者中高表達的SOX9，提示預后不佳。通過對胃腺癌樣本研究發現，與周圍正常組織比較，SOX9的表達在胃腺癌組織中明顯增高[20]。而SOX9的表達量，與胃癌細胞的浸潤、轉移及臨床病理分期呈正相關。提示在胃癌治療中，SOX9可能成該病的預后、治療效果、生存時間等評估的重要標記物。另有研究發現，SOX9在骨肉瘤患者中也存在的高表達，而SOX9表達越高，則多出現在晚期病例、遠處轉移、及對化療藥物不敏感的患者中[21]，說明SOX9表達的升高與患者生存期短、腫瘤的進展等明顯相關。

3 SOX9在心肌纖維化中的作用

到目前為止，關于SOX9在心血管疾病中的研究較少，但其在心血管疾病中發揮的作用逐漸受到人們的重視，特別是在心肌纖維化、心肌肥大、瓣膜鈣化等疾病中發揮重要的調控作用逐漸被人們關注。雖然SOX9在肝纖維化反應中發揮作用，但到目前為止，它在心肌纖維化中的作用還不清楚。但研究發現，SOX9在缺血性損傷中被誘導，心肌梗死后體內SOX9的缺失減弱了心肌纖維化對損傷的反應，揭示了此前未知的SOX9在心肌纖維化中的作用。由于多種促纖維化因子、促炎因子的激活，導致心肌成纖維細胞的過度活化，均可促進心肌纖維化進展，隨著心肌纖維化程度的加重，心肌順應性降低，心臟泵血功能也會減退，進一步發展為心功能不全。如果有效的抑制心肌纖維化進展，就能實現心功能的改善。研究證明，SOX9在心肌纖維化過程中發揮重要作用[22]，獲取正常心肌細胞及心肌梗死區域的細胞進行高分辨率的基因組表達特征發現，SOX9是心肌細胞在缺血、缺氧性損傷后心肌細胞纖維化的關鍵調控因子。并證實，在缺血性心臟病患者的心肌中SOX9的表達明顯上調。在遭受缺血性損傷的模型中，人為敲除小鼠心肌細胞SOX9基因，心肌細胞纖維化程度減輕。認為在SOX9基因敲除模型中，心肌細胞相關炎癥基因、蛋白水解表達、胞外基質形成能力均下調，發揮抗心肌細胞纖維化的作用[23]。

4 SOX9在肝臟中的作用

在正常生理狀況下，肝臟穩態主要通過成熟肝細胞的增殖來維持，當肝臟出現損傷時，肝內的祖細胞會增殖分化為肝細胞和膽管細胞使損傷得以修復。Furuyama等的研究表明，正常肝內膽管存在表達Sox9的肝祖細胞，通過細胞譜系示蹤顯示，在正常的肝臟中表達Sox9的肝祖細胞會逐漸分化成替代肝臟內的成熟肝細胞，在膽管結扎等損傷模型中，表達Sox9的肝祖細胞在數天內就會增殖分化為肝實質細胞，實現對損傷的肝細胞進行修復[24]。最近的研究還報道稱Sox9的表達會加速纖維化疾病進程[25]，這可能與其促進細胞外基質的沉積相關。特別是有研究發現，在肝纖維化發生過程中TGF-β會誘導Sox9的表達而活化HSCs[26],進而導致活化的HSCs向肝實質遷移和分泌ECM，加速肝纖維化的進程。這些均說明，在纖維化疾病過程中Sox9發揮重要作用。而Sox9作為一種轉錄因子，是否肝調節肝細胞EMT導致肝纖維化進程的影響還需要進一步探索。

5 結 語

在人體生長發育的各階段，轉錄因子SOX9都發揮著重要作用，任何異位表達或表達量的變化都可能誘發先天性缺陷及獲得性疾病。由此可見其對組織和器官的生長發育起到的作用。研究證實，SOX9在腫瘤的發生、增殖、浸潤、轉移中發揮重要的作用，推測該基因可能是重要的腫瘤相關基因。該基因及其表達產物能否成為腫瘤治療靶點，使其在腫瘤的診斷、治療、預后評估中等發揮作用，以達到早干預、改善預后的效果，還需要更深入的探索。同樣，在心臟、肝臟、腎臟疾病中，轉錄因子SOX9都發揮不同的作用，這種作用不僅體現發育、成熟，還體現在其能夠調控這些組織器官相關疾病中的病理過程。雖然SOX9在這些組織器官的研究較少，但隨大家的認識加深和研究進展，在將來成為預防和治療這些相關疾病的一種新途徑。