非酒精性脂肪肝病合并2型糖尿病研究進展

劉玉容 楊梅△ 田新才 黃鑫 黃娜 陳菁瑩 趙琦 周潔 黃敬

(1.貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550025；2.貴州中醫藥大學第二附屬醫院，貴州 貴陽 550003)

1 流行病學

近年來NAFLD的發病人數日漸增加，國外一項meta分析顯示NAFLD的全球患病率為24%，我國為20.09%，發病率呈逐年上升且呈低齡[4-6]。由于種族差異、經濟水平、城市發展程度以及飲食習慣的不同，各國家和地區NAFLD的流行病學特征有所差異，NAFLD發病率最高的是南美和中東，其次是亞洲、美國和歐洲，而非洲較不常見[7]。NAFLD與T2DM、心腦血管疾病、多種惡性腫瘤、內分泌疾病、慢性腎臟病等肝外疾病的高發密切相關[8-10]，所以NAFLD仍然是個全球關注的重要公共衛生問題。報告如下。

2 非酒精性脂肪肝病與2型糖尿病

糖尿病是由遺傳和環境因素引起的代謝紊亂，導致胰島素不敏感性、胰島素缺乏和生物學功能受損。由于該疾病的高發率以及相關的殘疾和死亡率，該疾病已成為全球范圍內至關重要的健康問題[11]。根據國際糖尿病聯合會的糖尿病地圖集，中國是世界上患DM最多的國家，占全球DM患者的24%[12]，且近年來患病率呈現明顯增長[13-14]。其中2型糖尿病是我國糖尿病主要發病類型，2013年全國調查T2DM平均患病率達10.4%，其全球患病率亦迅速增加，2030年預計增加到5.52億，約占DM患者的90～95%[15]。其高發與肥胖或超重、血脂異常、IR、高血壓等危險因素高發密切相關[16-17]。據調查，T2DM以其隨之而來的代謝綜合征發病率不斷上升，其中T2DM患者中NAFLD高發最為多見。NAFLD在普通人群患病率為20～33%，而在T2DM患者中的NAFLD發病率高達70～80%[18-19]。

據報道證實，T2DM的誘發因素如肥胖、超重、血脂異常、IR抵抗、高血壓等也增加NAFLD的發病風險，且IR是T2DM合并NAFLD高發的主因[20-22]。加之T2DM長期處于高血糖狀態，使患者體內未吸收的葡萄糖在肝臟內轉化成肝糖原，過多的肝糖原在肝臟內轉化成脂肪儲存于肝細胞內，導致肝細胞的炎癥，誘發NAFLD[23-24]。同時，NAFLD病變以肝細胞彌漫性大泡性脂肪性變為主要病理特征，是一種與IR、遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷[25]，是肝酶異常和慢性肝損害的主要病因之一，其肝損害可進展為肝纖維化和肝細胞癌，增加糖尿病發病[26]。因此，T2DM合并NAFLD患者血糖、血脂等代謝更加紊亂，使血糖更加難以控制并且心腦血管疾病發病風險也相應增加，甚至增加腫瘤發病的風險[27-29]。

最新版的國際專家共識聲明中指出，NAFLD是多因素共同作用導致的涉及多系統一種與代謝紊亂有關的疾病，可能與多種內分泌代謝疾病，病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病等共同存在，85%的NAFLD患者中至少有1/3患者存在代謝風險因素，建議將NAFLD更名為代謝相關性脂肪性肝病(MAFLD)，此概念的提出更加強調了NAFLD與T2DM之間的相關性[30-31]。

3 胰島素抵抗與糖脂代謝

胰島素抵抗是T2DM和NAFLD的共同病理生理特征。NAFLD主要受遺傳、代謝、應激等相關因素的影響，目前發病機制尚未完全闡明，目前比較接受的是“多重打擊”學說[32]，而其中IR是NAFLD主要的發病機制之一，目前認為占主導地位[33]，同樣也是T2DM的發病機制之一。

非酒精性脂肪肝患者在其合并2型糖尿病的情況下IR現象更為嚴重。肝臟是胰島素發揮作用的主要靶組織，也是調節機體糖、脂質代謝平衡的關鍵器官。胰島素抵抗加重是大多數肝臟脂質的來源，IR使胰島素抑制脂肪酶的活性下降，外周組織脂肪分解增多，游離脂肪酸水平增高，大量的游離脂肪酸氧化和利用不足，從而脂化致三酰甘油升高，肝細胞內脂肪運肝的能力受限,肝細胞內堆積大量脂肪造成肝損傷，而脂肪肝使胰島素抵抗現象進一步加重,形成惡性循環,導致病情逐漸惡化[34-35]。肝內脂肪的積累在肝臟水平上改變胰島素信號，促進糖異生，然后促進高血糖并增加T2DM的風險。

3.1炎癥、IR與糖脂代謝 NAFLD合并T2DM的發生和發展與炎癥密切相關，研究發現涉及多種轉錄因子信號通路[36-39]，如NF-κB、JNK、SIRT1/UCP2、SIRT1/FoxO1、AMPK/TFEB、SREBP-1c/Cidea、AMPK/FOXA2/MCAD等信號通路。T2DM患者的高血糖狀態及NAFLD的肝臟脂肪積聚可分別通過多種促炎因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素1(IL-1)、白細胞介素6(IL-6)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、C反應蛋白(CRP)等，或模式識別受體如TLR-4、或FFA激活的各種蛋白激酶C亞型等激活相應炎癥途徑[40-43]，從而激活炎癥細胞因子信號傳導，阻斷靶組織細胞內胰島素信號傳導，引發IR，從而加重糖脂代謝紊亂，促進T2DM及NAFLD的發生發展。

3.2肝細胞因子、IR與糖脂代謝 肝細胞因子(hepatokines)是一類是由肝細胞分泌的蛋白質，可以通過自分泌、旁分泌和內分泌信號影響葡萄糖和脂質的代謝過程，參與調節肝臟及肝外組織的糖與脂質代謝。可在炎癥、胰島素抵抗、葡萄糖耐量異常、全身能量平衡和代謝性疾病中起調節作用[44-45]。肝細胞因子分泌水平的變化參與代謝功能障礙的發生，與NAFLD、IR及T2DM有聯系的肝細胞因子包括胎球蛋白A(Fetuin-A)、成纖維細胞生長因子21(fibroblast growth factor 21,FGF21)、血管生成素樣蛋白3(angiopoietin-like protein 3,ANGPTL3)、硒蛋白P、視黃醇結合蛋白4(retinol-binding protein 4,RBP4)等[46-47]。

其中，Fetuin-A是一種血清糖蛋白，在人體內主要由肝臟分泌，是胰島素受體酪氨酸激酶的天然抑制劑，是TLR4的內源性配體，使FFA激活TLR4，誘導脂質相關的IR。與肝臟脂肪堆積成正相關，也是T2DM的一項獨立危險因素[48]。FGF-21主要在肝臟表達，對肝臟有重要的保護作用，FGF-21可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通路，調控糖脂代謝[49]。其通過增加長鏈脂肪酸活化、β-氧化，促進脂肪酸處理，減輕肝細胞脂肪酸積累，減少肝臟脂肪含量，減輕脂毒性及NAFLD與T2DM進展[50]。ANGPTL3具有調節脂質代謝和促進血管生成的作用，可與脂肪組織特異結合，通過促進脂肪細胞脂解釋放脂肪酸和甘油，并轉移到肝臟用于合成甘油三酯和葡萄糖完成能量從脂肪細胞到肝臟的轉移，從而增加血中游離脂肪酸的水平。ANGPTL3與胰島素抵抗互為因果，形成惡性循環，在糖尿病并發高脂血癥中可能起著重要的病理生理作用。是糖尿病與脂代謝紊亂的一個連接點，與T2DM及NAFLD糖脂代謝及關系密切[51-52]。硒蛋白P具有清除活性氧和自由基的能力，硒蛋白表達量增高，機體細胞POS就過量被清除，降低腺苷磷酸活化蛋白激酶(AMPK)的磷酸化水平，繼而導致胰島素信號轉導中磷酸化過程異常，導致胰島素表達與分泌代償性增高而敏感性逐漸下降，影響IR，從而影響T2DM及NAFLD發生發展[53-54]。

3.3脂肪細胞因子、IR與糖脂代謝 脂肪組織能分泌數量可觀的脂肪細胞因子,與NAFLD合并T2DM的發生和發展密切相關。脂肪細胞因子如脂聯素(APN)、抵抗素、瘦素、內脂素、趨化素、視黃醇結合蛋白4(RBP4)、絲氨酸蛋白酶抑制劑等，當其水平改變或者基因受損，胰島素信號傳導受損，誘導IR[55-57]，進一步促進肝臟脂肪變性、炎性反應及纖維化的發生及發展。同時改變肝星狀細胞(HSC)中相關脂肪細胞因子的表達，影響HSC活化和增殖，影響NAFLD合并T2DM的發生和發展。

由于NAFLD患者肝臟發生肝脂肪變性，釋放的細胞因子改變可擾亂正常的糖代謝，促進IR及T2DM的發生與發展。T2DM患者存在IR，影響脂質代謝的同時影響炎癥因子水平及炎癥通路，從而導致NAFLD的發生與發展。糖與脂質代謝紊亂在NAFLD、IR及T2DM的相互交錯過程中形成惡性循環，影響NAFLD合并T2DM的發生和發展。

4 展 望

近20年隨著NAFLD、T2DM的高發，肝是糖代謝、脂類代謝的樞紐，因糖與脂質代謝紊亂在NAFLD、IR及T2DM的相互交錯過程中形成惡性循環，導致NAFLD合并T2DM患者嚴重的肝損壞，以至病情逐漸惡化。研究非酒精性脂肪肝與2型糖尿病的相關關系，可為NAFLD合并T2DM患者提供早期干預手段及治療方向，盡管關于炎癥、細胞因子、IR、糖脂代謝關系的研究已有很多報道，但其相關病因及調節異常機制較為復雜，需要更深層次的探索和研究，我們期望未來為NAFLD合并T2DM的診療提供新的策略，降低其致殘及致死率。