濾泡輔助性T細胞與獲得性免疫缺陷綜合征研究進展※

王丹丹,宋夕元,徐立然

(1.河南中醫藥大學,河南 鄭州450046；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院,河南 鄭州450003)

獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS),主要是由人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的慢性感染性疾病,是目前最具破壞性的傳染病之一[1]。隨著抗AIDS藥物治療的發展及高效聯合抗反轉錄病毒治療(HAART,俗稱“雞尾酒療法”,又稱為抗反轉錄病毒治療)療法的推廣使用,一定程度上延緩了該病的疾病進程,延長了患者的生存周期,使AIDS成為一種可控制的慢性疾病[2]。目前,仍然沒有疫苗可以預防該病,也沒有治愈此病的藥物,每年仍約有77萬人因AIDS而死亡[3],感染者的生存狀況、社交工作和情志方面均受到不同程度的影響[4]。因此,如何有效預防和治療AIDS仍然是亟須解決的醫學難題之一。

1 流行現況

AIDS的廣泛流行仍是嚴重威脅全世界公眾健康的重要公共衛生問題。依據2018 年聯合國統計數據顯示,全世界現有3 790 萬名AIDS感染者,其中主要集中在非洲地區[3],自1981年發現首例AIDS臨床病例至2019 年底,全世界累計7 570萬人感染HIV,全球已有3 270 萬人死于與AIDS 有關的疾病[5]。據我國有關報告顯示,截至2019年10月底,新發AIDS患者13.1萬例,與2018年新發感染者8萬例數據比較,我國AIDS發病率有快速增長趨勢,整體形勢不容樂觀。

2 艾滋病發病機制和臨床分期

AIDS的發展過程是復雜和漫長的,臨床上分為急性期、無癥狀期和AIDS發病期[8],正常人在初次感染HIV 的2～4周內處于急性期,此期淋巴細胞僅出現一過性迅速減少,癥狀表現以發熱最為常見,持續1～3周后癥狀緩解。由于機體免疫系統并不能完全清除病毒,隨后進入無癥狀感染期,持續時間約為6～8 年,在無癥狀期,機體的淋巴細胞計數持續緩慢下降(350～800 個/μL)；不管是處于急性期還是無癥狀期,由于癥狀表現輕微且沒有明顯特殊不適,因此并不會引起感染者足夠的重視,直至進入AIDS發病期(患者淋巴細胞計數多＜200個/μL),HIV 血漿病毒載量明顯升高,機體免疫功能嚴重受損,病情發展迅速,引起各種機會性感染和腫瘤的發生,預后較差[7]。綜上,HIV 和機體免疫系統之間的相互作用是AIDS臨床轉歸的關鍵[9]。目前有效判斷疾病的臨床分期、機體的免疫狀態、治療效果的重要評估指標仍然是完成對患者淋巴細胞計數和病毒載量的檢測[10]。因此,如何最大程度抑制病毒復制,使病毒載量降低至檢測下限,使機體免疫功能重建將是治療的主要目標。

3 濾泡輔助性T細胞分化機制和功能

濾泡輔助性T 細胞(Tfh)作為一種特殊類型的輔助性T 細胞(Th),在人類扁桃體中被初次發現,是一群高表達CXC趨化因子受體5(CXCR5)的細胞[11],因其主要特點為表達CXCR5、程序性死亡因子(PD)-1、誘導共刺激分子(ICOS)、白細胞介素-21(IL-21)和B細胞淋巴瘤6蛋白(Bcl-6)[12],使其與已知的Th1和Th2等細胞亞群區分開來。

Th細胞亞群在機體適應性免疫系統中起著關鍵作用,不僅參與細胞毒性細胞免疫應答調節,同時又介導B細胞依賴性抗體的產生,并與固有免疫系統組分相互作用,是免疫介導疾病的主要驅動分子,可通過產生的一系列細胞因子參與自身免疫性疾病、感染、腫瘤等疾病的發生發展[13]。在生理狀態下,機體的Th細胞亞群之間保持平衡使機體處于健康狀態,失衡則導致疾病的發生[14]。

Tfh分化的具體作用機制尚未完全闡明,目前公認的理論認為其是在T 細胞區,樹突狀細胞(DC)提呈抗原給初始T 細胞,此后,T 細胞與DC 發生誘導共刺激分子ICOS-ICOSL、OX40-OX40L及CD40-CD40L相互作用下,誘導細胞表達Bcl-6 及c-maf,Bcl-6及c-maf又共同促進Tfh 相關分子(CXCR5、ICOS、PD-1等)及IL-21 的表達[15]。其分化實際是多種轉錄因子(Bcl-6、Batf)和相關信號通路傳導途徑的受體(STAT3/5、SLAM 相關蛋白)、多種表面受體(包括CD40L、ICOS、CD28和SLAM 家族成員)共同參與的一個復雜過程。在此期間,Bcl-6 轉錄因子起不可或缺的作用,是產生Tfh細胞的重要調節分子,該因子的缺失時將無法分化成Tfh細胞[16-17],而B 淋巴細胞成熟蛋白1(Blimp-1)是與Bcl-6相互拮抗的一對分子,可抑制Tfh細胞的分化和功能[18],因此Tfh分化可能與Bcl-6 和Blimp-1 的表達水平有一定關聯。

Tfh細胞最主要的功能是促使生發中心(GC)形成,調控GC反應,促進大部分長壽記憶B細胞和漿細胞的產生[19],通過細胞因子的分泌和表面標志物的表達,起到調節B 細胞的增殖分化,協助B 細胞產生抗體參與體液免疫應答,是機體重要的一類免疫細胞,在淋巴濾泡和外周循環中均有分布[20]。

4 Tfh細胞在HIV感染中的作用

Tfh細胞在HIV 致病中的作用是近年來研究的一個熱點,主要從感染HIV 后對Tfh細胞的影響以及Tfh細胞與HIV 病毒庫的關系進行闡述。HIV 感染會導致感染者體內細胞數量進行性減少[21],Tfh細胞是細胞的子集,通過表達趨化因子受體和轉錄抑制因子Bcl-6,遷移到濾泡并促進生發中心的B 細胞反應,協助效應B 細胞對感染性疾病產生持續有效的體液免疫反應,促進抗體的分泌[22],避免疾病的發生發展。盡管如此,研究者發現,在機體感染HIV 后,機體淋巴細胞總體數量呈進行性減少,但在某些感染者體內,Tfh細胞群不但沒有減少,反而出現擴增,提示Tfh細胞增殖與否可能與宿主機體內環境有關[23],同時也提示Tfh細胞是HIV 感染和復制的重要位點,具有更高的HIV 感染頻率,提示Tfh可能是HIV 的重要病毒儲存庫。盡管Tfh細胞的頻數增加,但是中和抗體并沒有廣泛性產生,這可能與Tfh細胞功能受損有關,無法正常輔助B細胞產生抗體,從而參與體液免疫應答[24]。近期研究也表明HIV 感染后程序性死亡受體(PD-1)/程序性死亡受體配體1(PD-L1)相互作用可能導致Tfh細胞功能受損,特別是生發中心高表達PD-L1的B細胞可能通過PD-1 對Tfh 細胞的功能進行負調節[25]。與淋巴細胞相比,Tfh細胞通常高表達PD-1,這也有利于負調節信號選擇性地投遞,進而損傷Tfh細胞的功能甚至其存活[26]。綜上,HIV 感染可能通過多種機制從多方面影響Tfh,造成Tfh細胞的數量和功能的改變,最終影響機體特異性抗體的產生,影響感染者對HIV 的免疫應答。因此,怎樣利用Tfh提高疫苗的反應性對疫苗的研發有一定的指導作用。既往研究表明,即使感染者成功接受HAART 治療,病毒載量也控制在可檢測水平以下,但是一旦停止HAART,病毒將會再次大量復制,這表明HIV 感染者的記憶T 細胞可能有一個穩定存在的潛伏感染病毒庫[27],這也是當今治愈AIDS的障礙所在。因此清除以Tfh為主的病毒庫,可能成為治療HIV 的新思路。

5 小結

作為新發傳染病的AIDS,中醫藥在治療此類疾病沒有任何經驗可借鑒。盡管如此,科研人員在結合其臨床癥狀和發病特點,初步構建了AIDS中醫基礎理論體系,確立了AIDS的中醫病因病機和治療方案[28],研發出的中藥在改善患者臨床癥狀與體征、提高患者的生活質量、改善機體免疫功能及降低HAART療法的不良反應等方面收效顯著[29],特別是對AIDS免疫功能的影響顯著[30],但中藥如何在機體有效發揮作用的機制并沒有得到明確闡釋。現有研究表明,Tfh細胞與AIDS預后有關[31],Tfh細胞在調控B細胞的增殖分化發揮著不可忽視的重要作用,對于維持機體免疫內環境也至關重要,且Tfh細胞發現的時間并不長,目前相關研究尚不充分,其功能和分化機制有待進一步挖掘與完善,未來還需要深入研究闡明其機制。在GC中,Tfh細胞是如何促進體液免疫的啟動與擴展,了解啟動或維持其Tfh細胞活性的關鍵過程,發現其潛在的免疫治療靶點,對這些過程采取選擇性地抑制及干擾可作為治療艾滋病的一個方向,同時也是今后中醫藥現代化努力的方向。在以現代醫學及藥學的研究成果為依據的基礎上,應科學解讀中醫藥在治療AIDS方面的作用機制,加快中醫藥治療艾滋病的發展和推廣。