注射用紫杉醇（白蛋白結合型）調配方法的改進

周 妍 陳振輝 嚴大鵬 彭 罡 裘齊寧

1.復旦大學附屬中山醫院廈門醫院藥劑科，福建廈門 361015；2.復旦大學附屬中山醫院藥劑科，上海 200032

近年來隨著生活節奏的加快，惡性腫瘤發病率呈逐年上升趨勢，抗腫瘤藥應用隨之增多[1-2]。靜脈用藥調配中心（pharmacy admixture services，PIVAS）是在依據藥物特性設計的操作環境下，由專門受過特定培訓的藥學專業人員根據相關藥物調配流程進行抗生素、腸外營養液及細胞毒性藥物調配的主要場所[3]。細胞毒性抗腫瘤藥物大多數使用前需在水溶液中溶解，若調配時間較長，會導致藥物穩定性差，影響藥物使用安全性及效果[4]。采取有效的方法縮短抗腫瘤藥物調配時間，可提高腫瘤患者化療安全性，降低不良反應，提高化療效果。

紫杉醇是從紅豆杉科紅豆杉屬植物的樹皮中提取得到的二萜類化合物，對多種惡性腫瘤具有抗腫瘤活性，已成功用于治療多種癌癥，如乳腺癌、肺癌和晚期卵巢癌等[5-7]。紫杉醇具有很高的分子量，難溶于水[8]。制備過程中采用納米微粒技術增加其水溶性，以白蛋白包裹的形式形成白蛋白結合型紫杉醇，避免了普通紫杉醇以聚氧乙烯蓖麻油為助溶劑所致的過敏反應，并提高了腫瘤組織中紫杉醇的濃度，有助于提升整體抗腫瘤療效和安全性[9]。白蛋白溶解在液體里改變了液體的表面張力，振搖易產生泡沫，且消泡時間長。泡沫的形成會拉長藥物納米微粒，導致空間結構發生變化，致使藥效下降[10]。過多泡沫還可能減少藥物的輸注劑量，影響治療效果，甚至在輸注過程中導致空氣栓塞、靜脈炎等不良事件發生[11]，可見泡沫對成品輸液質量的影響不容忽視。復旦大學附屬中山醫院廈門醫院（我院）目前使用的紫杉醇白蛋白為注射用紫杉醇（白蛋白結合型，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20183378，規格：100 mg/支）（簡稱本品），在沖配時常出現較難溶解、溶解時間長、泡沫多等現象，減少泡沫產生不僅有利于提高成品輸液質量，保障臨床用藥安全，還有利于縮短調配耗時，提高工作效率。通過結合文獻資料及調配經驗，在本品說明書指導的調配方法上進一步改進調配方法，通過比較不同靜置溶解方法對本品起泡率及平均溶解耗時的影響，通過統計學比較，總結出最佳的調配方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在我院按照靜配中心藥物沖配標準，分別設置白蛋白對照組（說明書指導的調配方法）、實驗組（分組為4 種不同的調配方法，詳見1.3），選取我院2021年8—12月本品的調配醫囑2639 支。其中8月份共調配474 支，9月份共調配500 支，10月份共調配456 支，11月份共調配563 支，12月份共調配646 支。采用隨機數表法在每個月中選出8 支本品進行本研究，其中以8月份調配的本品作為對照組，9月份采用靜置方法一進行調配，10月份采用靜置方法二進行調配，11月份采用靜置方法三進行調配，12月份采用靜置方法四進行調配。

1.2 材料

遵醫囑準備0.9%氯化鈉注射液（100 ml/瓶），注射用紫杉醇（白蛋白結合型）（100 mg/支），20 ml無菌注射器。調配人員1 名，核對及計時人員1 名，為避免主觀判斷意識對本研究結果的影響，本研究的調配人員與核對計時人員保持固定不變，在符合抗腫瘤藥物調配的環境中嚴格按照無菌操作規程進行調配。

1.3 方法

1.3.1 本品說明書指導的調配方法 ①在無菌操作下，每瓶用0.9%氯化鈉注射液20 ml 分散溶解；②用無菌注射器將0.9%氯化鈉注射液20 ml 沿瓶內壁緩慢注入，時間不少于1 min；③請勿將0.9%氯化鈉注射液直接注射到凍干塊/粉上，以免形成泡沫；④注入完成后，讓藥瓶靜置至少5 min，以保證凍干塊/粉完全浸透；⑤輕輕地搖動藥品或緩慢地將藥品上下倒置至少2 min，讓瓶內所有凍干塊/粉完全分散溶解，避免形成泡沫；⑥若形成泡沫，靜置放置5 min，直至泡沫消退。

1.3.2 在本品說明書指導的調配方法上進一步改進的調配方法 ①抽取20 ml 0.9%氯化鈉注射液，左手持本品1 支，使西林瓶稍傾斜，針頭穿刺后向下貼近西林瓶內壁，將0.9%氯化鈉注射液沿西林瓶內壁緩慢均勻地注入，避免直接注射到凍干塊狀物上，過程中若西林瓶內壓力過大，可控制針栓回抽部分空氣，使瓶內稍呈負壓，避免瓶內壓力過大導致藥液/粉末溢出。②20 ml 0.9%氯化鈉注射液注入完畢后，進入靜置溶解環節，細分如下，靜置方法一（整體浸濕、西林瓶豎直）：緩慢旋轉西林瓶，瓶內凍干塊狀物上下兩面完全浸濕后保持西林瓶瓶口朝上，豎直放置，靜置直至溶解完全；靜置方法二（整體浸濕、西林瓶水平橫放）：浸濕步驟同方法一，旋轉浸濕完畢，將西林瓶水平橫放，靜置直至溶解完全；靜置方法三（底面浸濕、西林瓶豎直）：注水時避免直接注射到塊狀物上，保持塊狀物頂面干燥，只浸濕底面，西林瓶豎直放置，靜置直至溶解完全；靜置方法四（底面浸濕、西林瓶水平橫放）：注水過程同靜置方法三，注水完畢后輕緩地將西林水平橫放，只浸濕塊狀物底面，靜置直至溶解完全。③抽盡0.9%氯化鈉注射液（100 ml/袋）輸液袋內剩余液體，使輸液袋處于空癟狀態。④左手持溶解完全的本品1 支，先使西林瓶瓶口朝上稍傾斜，避開第一次進針口進針（避免因橡膠塞縫隙過大導致藥液噴灑或橡皮塞漏氣形成泡沫），緩慢倒置西林瓶，抽取藥液。⑤藥液抽取完畢，左手持空癟的輸液袋水平或稍傾斜，將藥液沿輸液袋內壁緩慢注入，避免直接注射在液面上，防止泡沫產生。藥液轉移至輸液袋完畢后，盡量抽盡袋內多余空氣，防止運送過程中搖晃起泡。

1.4 觀察指標及評價標準

溶解耗時：以0.9%氯化鈉注射液注入完畢為計時起點，判定溶解完全至無泡沫時為計時終點，以秒為最小單位。泡沫的評價標準[10]：在西林瓶圓柱體外使用卡尺對指定的泡沫進行測量，通過測量泡沫頂點到平液面的距離作為泡沫的厚度并記錄數據。肉眼可見大小不等的泡沫覆蓋藥液全部表面，或卡尺測出厚度為5 mm 以上的泡沫，定為有泡沫，需再靜置至消泡；5 mm 以下少量散在的貼壁小泡沫定為無泡沫。待完全溶解后，每組選取5 個不同批次的本品，拍攝照片，最終通過Image J 對照片中的泡沫進行定量分析。起泡率=評價為有泡沫的瓶數/總抽樣的白蛋白瓶數×100%。

1.5 統計學方法

使用SPSS 25.0 統計學軟件進行統計分析，計量資料用均數±標準差（）表示，組間比較采用ANOVA 方差分析，P< 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 溶解耗時比較

通過比較說明書指導的調配方法與4 種精細操作方法的起泡率，本研究發現在使用4 種精細操作的情況下，本品的溶解耗時均顯著下降，差異有統計學意義（P< 0.05），見表1，相比于說明書指導的調配方法，4 種精細操作的起泡情況分別平均降低了10.82、9.98、16.84、12.42 min。進一步兩兩比較后發現，底面浸濕的兩種方法（底面浸濕、西林瓶豎直和底面浸濕、西林瓶水平橫放）與整體浸濕的兩種方法（整體浸濕、西林瓶豎直和整體浸濕、西林瓶水平橫放）的溶解耗時相比，差異有統計學意義（P< 0.05），底面浸濕的方法耗時更短，且使用靜置方法三（底面浸濕、西林瓶豎直）的溶解耗時最短。見圖1。

表1 溶解耗時比較（min，±s）

注 與按照說明書方法比較，aaaP < 0.001；與整體浸濕比較，bP < 0.05

方法n溶解耗時按照說明書方法829.11±3.23整體浸濕、西林瓶豎直8 18.29±4.37aaa整體浸濕、西林瓶水平橫放8 19.13±2.85aaa底面浸濕、西林瓶豎直8 12.27±2.28aaab底面浸濕、西林瓶水平橫放8 16.69±2.63aaab

2.2 起泡率比較

通過比較說明書指導的調配方法與4 種精細操作方法的起泡率，本研究發現在使用4 種精細操作的情況下，本品的起泡率均顯著下降，差異有統計學意義（P< 0.05），見表2，相比于說明書指導的調配方法，4 種精細操作的起泡率分別平均降低了21.05%、32.31%、62.04%、65.10%，如圖2所示，進一步兩兩比較后發現，在使用底面浸濕、西林瓶水平橫放的方法進行調配時，起泡率最低，且底面浸濕、西林瓶豎直與底面浸濕、西林瓶水平橫放兩種方法的起泡率差異無統計學意義（P> 0.05）。不同精細操作調配情況下本品的起泡情況見圖3。

表2 不同精細操作調配起泡率比較（%，±s）

表2 不同精細操作調配起泡率比較（%，±s）

注 與按照說明書方法比較，aaaP < 0.001；與整體浸潤、西林瓶水平橫放比較，bbP < 0.01；與整體浸濕比較：cccP < 0.001，dP > 0.05

方法n起泡率按照說明書方法8 89.46±5.50整體浸濕、西林瓶豎直8 68.41±3.38aaa整體浸濕、西林瓶水平橫放8 57.15±6.75aaabb底面浸濕、西林瓶豎直8 27.42±4.81aaaccc底面浸濕、西林瓶水平橫放8 24.36±6.33aaad

3 討論

白蛋白是血漿中最豐富的蛋白質，是迄今為止研究最廣泛的血漿蛋白質之一[12]。在1990年代中期，一些研究小組開始研究白蛋白作為載體蛋白的潛力，用于將藥物靶向發炎或惡性組織或延長其半衰期[13]。白蛋白正在成為一種可行的藥物載體，用于向癌癥患者施用更高劑量的化學治療劑，而不會增加副作用，但同時可以提高抗癌功效[14]。紫杉醇白蛋白臨床上被廣泛用于乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌等惡性腫瘤的治療[11]，由于其對機體正常細胞、腫瘤細胞選擇性較低，故其殺滅腫瘤細胞的同時也會損傷正常細胞，引發各種毒副作用，若再出現調配不合理情況，則會進一步增加用藥風險，嚴重時甚至危及患者的生命安全[15-16]。

我院靜脈用藥調配中心承接全院所有抗腫瘤藥物的集中調配工作，隨著本品使用量的增加，靜配中心的工作量也呈上升趨勢。在日常調配中發現，說明書指導的調配方法不夠精細，且輕輕地搖動藥品或緩慢地將藥品上下倒置至少2 min 這一操作會導致更多泡沫產生，并且使得塊狀物聚集成團，增加溶解難度，既不利于提高成品輸液質量，又增加了溶解耗時（平均溶解耗時29.11 min，起泡率為89%）。成品輸液質量和溶解耗時皆與泡沫的多少息息相關，泡沫主要產生于4 個環節，溶劑注入環節，塊狀物吸水溶解環節，藥液轉移至輸液袋環節，及成品輸液運送環節。由于本品難溶解、易起泡、消泡時間長等特性，日常調配工作中幾乎無法做到零泡沫產生，只能通過不斷改進調配方法，將起泡率降至最低。

本研究探討改進了這4 個環節，溶劑注入產生泡沫，可通過溶劑沿西林瓶內壁緩慢注入避免；塊狀物吸水溶解產生泡沫，可通過保持塊狀物頂面干燥，只浸濕塊狀物底面避免；藥液轉移至輸液袋時沿輸液袋內壁注入，也可避免此過程產生泡沫，藥液轉移完畢后抽盡袋內空氣，亦可避免藥液晃動起泡。探究靜置溶解時瓶身擺放方式對溶解速率的影響，從熱力學第二定律解釋，分子在做不規則運動時，會自發地從高濃度向低濃度擴散[17]，溶解初期，塊狀物漂浮于液面上，可觀察到溶解的白色濃溶液自上而下擴散至瓶底，液體體積一定時，瓶身豎直的液體高度比瓶身水平放置的液體高度高，利于擴散，加速溶解。本品溶解前為疏松塊狀物，內部孔隙豐富，豎直向上排列的氣孔約占三分之二，塊狀物吸水溶解的同時向外排出孔隙中的氣體，保持塊狀物頂面干燥（只浸濕底面），可使氣體順利排出，塊狀物自下而上吸水溶解，避免起泡。而當塊狀物整體浸濕時，由于液體表面張力改變，可觀察到塊狀物吸水聚集成團，四周充滿泡沫，覆蓋住塊狀物的泡沫不僅阻礙空氣排出，且阻隔塊狀物與液體接觸，隨著大量泡沫的產生，溶解耗時明顯增加，因此在本研究中觀察到靜置方法三、四的起泡率及平均溶解耗時皆低于靜置方法一、二。

綜上所述，靜置溶解時西林瓶豎直放置對提高溶解速率有益，保持塊狀物頂面干燥（只浸濕底面）對有效避免泡沫產生及縮短溶解耗時有益。改進后的精細操作靜置方法三（底面浸濕、西林瓶豎直）起泡率低、平均溶解耗時短、可操作性強，為本研究總結出的最佳調配方法，供業界同行參考。