依托孕烯單根皮下埋植劑與復方口服避孕藥治療子宮腺肌病的臨床效果

黃英梅 劉一萍 謝寶麗 鐘德斌

南寧市第一人民醫院婦科，廣西南寧 530022

子宮腺肌病指子宮內膜腺體和間質侵入子宮肌層形成彌漫性或局限性病變，發病率約7%～23%，40 歲以下者占22%[1-2]。臨床表現主要為經期延長伴/或經量增多、痛經、不孕等，嚴重影響患者健康及生活質量[1，3]。現有治療方法各有利弊，尋求長期有效治療方法是困擾婦科醫生的難題之一。復方口服避孕藥（combined oral contraceptive，COC）是原發性痛經和子宮內膜異位癥患者治療一線藥物[4-5]，依托孕烯單根皮下埋植劑避孕同時能夠改善子宮腺肌病患者月經量多、痛經的癥狀[6]。目前臨床上對依托孕烯單根皮下埋植劑和COC 治療子宮腺肌病報道較少。本研究通過對子宮腺肌病患者分別植入依托孕烯單根皮下埋植劑和口服COC 進行治療并比較其臨床效果，分析依托孕烯單根皮下埋植劑對子宮腺肌病的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年6月就診于南寧市第一人民醫院的子宮腺肌病患者80 例，納入標準：①有不同程度痛經、月經過多癥狀；②彩色超聲多普勒或磁共振提示子宮肌層增粗、肌壁間點狀回聲增多；肌層內邊界不清的不均質回聲或高回聲病灶及結合帶增寬等；③治療前已排除子宮內膜或子宮來源惡性病變；④近1年無生育要求、拒絕手術及放置曼月樂，自愿參加本研究及隨訪。排除標準：①有孕激素或COC 使用禁忌證者；②合并其他內分泌、免疫、代謝性疾病者；③合并惡性腫瘤者；④治療前肝腎功能、凝血功能異常者；⑤不能堅持隨訪者。所有入組患者按隨機數表法分為觀察組和對照組，每組各40 例。觀察組年齡21～40 歲，平均年齡（28.2±6.5）歲，病程0.3～8年，平均（7.41±3.18）年；對照組年齡20～40 歲，平均年齡（29.8±6.8）歲，病程0.3～9年，平均（8.21±3.58）年。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P> 0.05），具有可比性。本研究已經我院醫學倫理委員會批準，所有參與研究患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

觀察組于月經第1～5 天按照說明書植入依托孕烯單根皮下埋置劑（歐加農公司，批準文號：H20130884），皮埋后使用期限3年；對照組于月經第1 天開始口服屈螺酮炔雌醇片（德國拜耳制藥公司，批號：J20130120，規格：每片含屈螺酮3 mg 和炔雌醇0.03 mg），每天1 片，連服21 d 后停藥，待下次月經來潮第1 天開始下一周期治療，連用6 個月。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 痛經程度 按照視覺模擬評分法（VAS）評分[7]，0 分：無痛；1～3 分：輕度疼痛；4～6 分：中度疼痛；7～10 分：重度疼痛，分值越高表示患者疼痛程度越強。記錄治療前、治療3 個月和治療6 個月的評分。

1.3.2 子宮體積大小 根據彩色超聲測量子宮長度、寬度、厚度，參照V=π×（長度/2）×（寬度/2）×厚度計算。測量治療前、治療3 個月和治療6 個月的子宮體積。

1.3.3 月經量 采用月經失血圖（pictorial blood loss assessment chart，PBAC）評估。根據患者衛生巾濕透的面積大小進行評分，其中小凝血塊（面積≤1 元硬幣）評為1 分，大凝血塊（面積>1 元硬幣）評為5 分。計算患者月經期使用過的所有衛生巾的總分，總分超過100 分表示患者月經量過多[8]。記錄治療前、治療3 個月和治療6 個月的PBAC 分值。

1.3.4 癌抗原125（cancer antigen，CA125）、腫瘤壞死因子α（tumour necrosis factor-α，TNF-α)、前列腺素F2α（prostaglandin F2α，PGF2α)測定 分別于治療前、治療3 個月和治療6個月采集患者靜脈血液，由專人嚴格遵照試劑盒說明書進行CA125、TNF-α、PGF2a 水平檢測。

1.3.5 不良反應 觀察并記錄兩組患者陰道不規則流血、體重增加、乳房腫痛、痤瘡、血栓、肝腎功能損害、腫瘤等不良反應發生率。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料采用t檢驗，多組間比較采用重復測量方差分析，以均數±標準差（）表示；計數資料采用χ2檢驗，用[n（%）]表示，以P< 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者VAS、PBAC評分比較

觀察組治療3 個月、治療6 個月VAS、PBAC 評分均低于對照組，差異有統計學意義（P< 0.05）。見表1。

表1 兩組患者VAS、PBAC評分比較（分，±s）

注 VAS：視覺模擬評分法；PBAC：月經失血圖

組別nVAS 評分PBAC 評分治療前治療3 個月 治療6 個月F 值P 值治療前治療3 個月 治療6 個月F 值P 值觀察組 405.0±2.02.1±1.21.1±0.43.1360.011126.5±22.575.2±12.856.1±10.36.8570.003對照組 405.1±1.83.0±1.31.7±0.86.4470.004129.4±25.391.7±15.866.4±11.74.8700.033 t 值0.2132.2802.3270.3833.6383.737 P 值0.8350.0280.0250.7040.0010.001

2.2 兩組患者子宮體積比較

觀察組治療3 個月、治療6 個月子宮體積均低于對照組，差異有統計學意義（P< 0.05）。觀察組治療6 個月與治療3 個月子宮體積比較，下降不明顯，差異無統計學意義（P> 0.05）。見表2。

表2 兩組患者子宮體積比較（cm2，±s）

注 與同組治療前比較，*P < 0.05

組別n治療前治療3 個月 治療6 個月 F 值 P 值觀察組 40 133.6±25.5 90.7±12.9* 85.4±7.9* 5.695 0.019對照組 40 135.0±27.3 107.2±13.6* 101.3±9.9* 6.060 0.012 t 值0.1683.9255.580 P 值0.8670.0000.000

2.3 兩組患者CA125、PGF2a、TNF-α比較

觀察組治療3 個月、治療6 個月CA125、PGF2a、TNF-α 均低于對照組，差異有統計學意義（P< 0.05）。見表3。

表3 兩組患者CA125、PGF2a、TNF-α比較（±s）

表3 兩組患者CA125、PGF2a、TNF-α比較（±s）

注 CA125：癌抗原125；PGF2a：前列腺素F2α；TNF-α：腫瘤壞死因子α

組別nCA125（U/L）PGF2a（pg/ml）治療前治療3 個月 治療6 個月F 值P 值治療前治療3 個月 治療6 個月F 值P 值觀察組 4079.1±24.341.2±13.627.1±9.85.3370.016422.4±68.6 292.5±45.8 209.1±34.113.0550.001對照組 4075.9±26.053.4±17.635.4±12.25.4130.014395.6±101.2 327.2±46.0 262.4±43.513.6420.001 t 值0.2832.3814.5130.9772.3914.309 P 值0.7790.0220.0000.3350.0220.000組別nTNF-α（pg/ml）治療前治療3 個月治療6 個月F 值P 值觀察組 4015.0±3.710.2±2.47.7±1.914.2150.001對照組 4015.2±3.712.0±2.99.7±2.515.9170.001 t 值1.2422.1192.869 P 值0.9020.0410.017

2.4 兩組不良反應發生情況比較

觀察組陰道不規則出血18 例、體重增加9 例，發生率均高于對照組，差異有統計學意義（P< 0.05）。兩組患者乳房脹痛及痤瘡發生率比較，差異無統計學意義（P> 0.05）。見表4。研究過程中兩組患者均無血栓、肝腎功能損害和腫瘤等嚴重不良反應發生。

3 討論

子宮腺肌病需要長期進行藥物管理，目前推薦長期管理藥物是應用口服避孕藥或孕激素[9-11]。有研究表明高雌激素是子宮腺肌病發生的前提條件[12]。國外學者研究提示子宮腺肌病患者發生痛經主要與前列腺素、縮宮素及其受體、炎癥因子、TNF-α 等表達釋放過多相關[13-15]。文獻報道COC 可抑制垂體-性腺軸減少雌激素分泌，誘導在位及異位子宮內膜蛻膜化和萎縮，抑制前列腺素產生及芳香化酶表達，引起經量減少，改善痛經[16-17]。依托孕烯單根皮下埋植劑作為單純孕激素避孕藥，通過皮下吸收孕激素在體內形成負反饋調節，抑制排卵，間接降低體內的雌激素水平。孕激素作用下，異位內膜病灶及在位內膜萎縮，內源性前列環素等因子產生減少，避孕同時能夠改善部分子宮腺肌病患者經量過多及/或痛經癥狀[18-19]。

本研究結果顯示，依托孕烯單根皮下埋植劑治療效果優于COC（P< 0.05）。兩組患者治療6 個月時VAS 評分、PBAC 評分、CA125、PGF2a、TNF-α 與治療3 個月相比，處于進行性下降過程，提示依托孕烯單根皮下埋植劑及COC 長期治療均有利于降低患者子宮腺肌病病灶中異位內膜活躍度，降低炎性因子水平，減輕病情嚴重程度，但依托孕烯單根皮下埋植劑治療效果優于COC，與既往研究報道一致[20]。但子宮體積在治療6 個月時相比治療3 個月進一步下降不明顯（P> 0.05），主要考慮與入組患者病情多為輕中度，治療后子宮體積很快穩定于正常水平可能。本研究結果顯示，兩組患者不良反應發生率均較低，無嚴重不良反應發生。但依托孕烯單根皮下埋植劑治療患者陰道不規則出血及體重增加發生率與COC 治療患者相比發生率偏高（P< 0.05），考慮與依托孕烯皮下埋植劑具有單一孕激素避孕的副作用相關，與汪春芬等[21]報道一致。子宮腺肌病患者多為經量過多伴痛經、貧血癥狀困擾者，經充分溝通解釋后也多能接受而繼續治療。對比COC，患者治療依從性更高。

綜上所述，依托孕烯單根皮下埋植劑對比COC能更有效地改善子宮腺肌病患者痛經及月經量增多癥狀，可作為長期管理子宮腺肌病的一種藥物選擇。依托孕烯單根皮下埋植劑臨床使用方便，適宜在有條件的臨床機構中推廣使用。但由于研究技術水平的限制，本研究具有一定的局限性，仍需大規模的臨床試驗數據系統研究。