西羅莫司聯合甲潑尼龍治療原發免疫性血小板減少癥的效果

朱玲玲 張 彥 金 紅 李丹紅 王海濤 徐 楷 趙雅婷 張景利

1.牡丹江醫學院附屬紅旗醫院血液內科，黑龍江牡丹江 157011；2.牡丹江醫學院附屬紅旗醫院檢驗科，黑龍江牡丹江 157011；3.黑龍江省牡丹江市腫瘤醫院檢驗科，黑龍江牡丹江 157011；4.牡丹江醫學院附屬紅旗醫院風濕免疫科，黑龍江牡丹江 157011

原發免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是免疫介導的血小板過度破壞、血小板下降、巨核細胞成熟障礙、血小板生存時間短，表現為全身廣泛出血[1-2]。臨床上對于ITP患者根據血小板水平確定治療方案，對于血小板低于20×109/L 的患者需要立即治療。臨床上糖皮質激素屬于治療ITP 傳統的一線藥物，但長期使用副作用明顯。西羅莫司是一種免疫抑制劑，優勢是服用劑量小，副作用少，臨床上主要用于器官移植患者抗排斥治療[3-4]。有報道將其用于ITP 的治療，取得了較好的效果[5]。本研究對于難治性ITP 患者采用西羅莫司聯合甲潑尼龍治療，以探討其臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

分析2019年12月至2021年6月入牡丹江醫學院附屬紅旗醫院或門診診斷為難治性ITP 的患者共60 例臨床資料。納入標準[6]：符合《成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識（2016 版）》[7]的診斷標準；年齡≥18 歲；診斷為ITP；依從性好，對本研究知情同意。排除標準：繼發性血小板減少患者；對治療藥物過敏者；患嚴重的其他系統疾病者；合并嚴重感染的患者；妊娠期或哺乳期女性。60 例患者采用隨機數表法分為觀察組30 例與對照組30 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P> 0.05），具有可比性。見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

對照組采用甲潑尼龍（Pfizer ItaliaS.r.l.，國藥準字 H20110064，規格：4 mg×30 片）治療，1 mg/kg·d，每日1 次。在此基礎上觀察組加用西羅莫司（Pfizer Ireland Pharmaceuticals，國藥準字H20130698，規格：1 mg×10 片）口服治療，每日1次，每次1 mg/m2。療程28 d。

1.3 觀察指標及評價方法

治療14 d 觀察短期臨床療效[8]：血小板≥100×109/L 且無出血為完全反應；≥30×109/L且<100×109/L，比基礎PLT 計數增加至少2 倍且無出血為短期有效；達不到上述標準為短期無效。總有效率=完全反應率+短期有效率。

統計兩組達到完全反應的平均時間。比較兩組治療14 d 后的平均血小板水平。記錄兩組患者平均血小板≥50×109/L 時間。

分別于治療前、治療14 d 采用ITP 特異性出血評價工具（ITP-bleeding assessment tool，ITP-BAT）[6]對患者的出血評分進行評價。該量表將出血部位分為皮膚（skin，S）、可見黏膜組織（mucosal tissue，M）、器官（organ，O）部分，針對每個部分的出血程度進行分級評分（0～4 分）。根據出血嚴重程度分為0～5 級。嚴重出血：O ≥3；大量出血：M ≥3；中度出血：S=3、M=2、O=2；輕度出血：S<3、M=1、O=1；無出血：S=0、M=0、O=0。

治療28 d 后統計兩組不良反應情況。包括高血壓、眩暈、失眠、月經失調（女性）、血糖升高、水腫、腹痛腹瀉等。

1.4 統計學分析

數據分析用SPSS 20.0 統計學軟件，計量資料用均數±標準差（）表示，行t檢驗，計數資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗，等級比較采用秩和檢驗，P< 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率顯著高于對照組（P< 0.05）；觀察組臨床療效通過秩和檢驗顯示較對照組更優（P< 0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組治療14 d后平均血小板水平、平均血小板≥50×109/L時間、達到完全反應的平均時間比較

治療后，觀察組平均血小板水平顯著高于對照組，平均血小板≥50×109/L 時間短于對照組，達到完全反應的平均時間早于對照組（P< 0.05）。見表3。

表3 兩組治療14 d后的平均血小板水平、平均血小板≥50×109/L時間、達到完全反應的平均時間比較（±s）

表3 兩組治療14 d后的平均血小板水平、平均血小板≥50×109/L時間、達到完全反應的平均時間比較（±s）

達到完全反應的平均時間（d）觀察組30 118.15±33.85 9.84±1.1518.61±3.84對照組30 78.93±27.3612.33±2.0422.42±4.19 t 值4.9365.8243.672 P 值0.0000.0000.001組別n 平均血小板（×109/L）平均血小板≥50×109/L時間（d）

2.3 治療前后兩組出血評分比較

治療前，兩組出血評分比較，差異無統計學意義（P> 0.05）；治療后，兩組出血評分均下降顯著（P< 0.05）；治療后，觀察組出血評分低于對照組（P< 0.05）。見表4。

表4 治療前后兩組出血評分比較（分，±s）

表4 治療前后兩組出血評分比較（分，±s）

組別n治療前治療后t 值P 值觀察組 303.12±0.860.51±0.1416.4070.000對照組 303.35±0.911.02±0.2013.6970.000 t 值1.00611.442 P 值0.3190.000

2.4 兩組不良反應比較

兩組均未發生嚴重不良反應。觀察組高血壓2 例，眩暈2 例，失眠1 例，血糖升高2 例，水腫1 例，合計8 例，占26.67%；對照組高血壓3 例，眩暈1 例，血糖升高3 例，合計7 例，占23.33%。兩組比較差異無統計學意義（χ2=0.107，P=0.744）。

3 討論

ITP 以免疫介導的血小板過度破壞所導致的出血性疾病為主要特征。感染、體液免疫和細胞免疫介導的血小板破壞和生成不足是其主要的發病因素。各種原因導致血小板相關抗體產生增加，單核巨噬細胞吞噬，血小板壽命縮短，抗體作用于巨核細胞，導致其成熟及產血小板障礙，最終導致血小板減少[9-10]。

糖皮質激素是治療急性ITP 的常用藥物，治療后血小板一般在1 周內開始上升，具有較為明確的療效，但是長期使用不良反應較多[11-12]。西羅莫司是一種新型大環內酯類免疫抑制劑，強效、低毒、腎毒性小[13-14]。西羅莫司抑制由抗原和細胞因子激發的T 淋巴細胞的活化和增殖，也抑制抗體的產生。研究顯示，西羅莫司治療原發性獲得性難治性純紅細胞再生障礙性貧血具有較好的臨床療效[13]。西羅莫司特異性作用于哺乳動物雷帕霉素靶蛋白，使其發生磷酸化，活性喪失，阻斷激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白所導致的免疫反應過程，通過多種途徑抑制免疫細胞的生長、增殖，抑制免疫分子合成，抑制機體的免疫功能[15]。在ITP 發病過程中，輔助性T 細胞1/輔助性T 細胞2 增高發揮了重要的作用。而西羅莫司可上調輔助性T 細胞，發揮抑制免疫，負性調節免疫的作用。在本研究中，觀察組聯合西羅莫司及糖皮質激素治療，患者血小板回升更快，達到完全反應的時間更短，且并未顯著增加不良反應。本研究只觀察了近期的臨床療效，長期的治療中是否能夠盡快逐漸減少激素的用量等方面是否仍然具有一定的優勢，還需要進一步地收集數據進行分析。

西羅莫司聯合甲潑尼龍治療ITP 能夠促進患者恢復，縮短完全反應時間，并且未顯著增加不良反應。