中醫藥辨證治療難治性高血壓病的系統評價

陸 新，龍瑾

（廣西國際壯醫醫院內科，廣西 南寧 530001）

高血壓（hypertension）是一種常見慢性心血管疾病，患病率達27.9%[1]。難治性高血壓病由于血壓反復處于過高的狀態，更易損害靶器官，危害性更大，國外報道患病率達5%～30%[2]，國內為15%～20%[3]。中醫將其歸于“眩暈”“頭痛”等疾病范疇，病機關鍵為肝腎陰虧，以致陽亢偏盛，多屬虛實夾雜之證。難治性高血壓的治療目前以西藥方案為主，總體療效仍待提高，因此探討中醫藥辨證治療是當前臨床需要迫切解決的問題[4]。中醫認為，難治性高血壓病的特點是病程長，久病多虛，因虛致病[5]；致損傷臟腑，厥陽偏亢，陰陽不交[6]；而成肝郁脾虛，氣血不和，引起瘀血、痰飲、水腫內生阻絡，成風之內源，每遇陽氣厥逆則生中風之證[7]；臨床治療時多運用中醫辨證論治思想，進行個體化治療，往往能取得良好的效果，但在循證上仍缺乏令人信服的證據[8]。為此，本研究對中醫藥辨證治療難治性高血壓病的療效及安全性進行系統評價，以期為循證醫學提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源 使用計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫、中文科技期刊數據庫、中國學術期刊數據庫、維普數據庫、萬方數據庫、中國知網，檢索時間范圍為建庫至2022 年5 月15 日。中文主題詞檢索：“難治性高血壓病”和“中醫藥治療”；英文主題詞檢索：“refractory hypertension”and“traditional Chinese medicine treatment”，各檢索詞均采用單獨或結合的方式進行檢索。為免遺漏各庫間進行交叉檢索。

1.2 納入標準 ①研究設計：中醫藥辨證治療難治性高血壓病的隨機對照試驗，不論是否使用了盲法；②研究對象：難治性高血壓病明確診斷，按照難治性高血壓病診斷標準[4]：參照《中國高血壓防治指南2010》中的標準對難治性高血壓病的診斷：在對生活方式進行全面改善的基礎上，應用了合理可耐受的足量（含利尿劑在內的三類降壓藥）治療后，血壓仍在目標水平之上（血壓仍在目標水平之上SBP≥140 mmHg 和/或DBP≥90 mmHg，伴有穩定性冠心病、腎臟疾病等患者血壓要求控制在收縮壓130 mmHg且舒張壓80 mmHg 以下），或至少需要4 種藥物血壓才能有效控制；③干預及對照治療：對照組采用常規藥物治療（或含中成藥），治療組在常規藥物治療基礎上聯合使用中醫藥辨證治療。常規藥物治療的主要措施為口服公認有效的降壓藥物，包括利尿藥、鈣通道阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，含利尿劑在內的三類降壓藥，亦可為含利尿劑在內的包括中成藥的3 種藥物組合，且不限具體藥物名稱、劑量及療程；④結局指標：降壓有效率、收縮壓、舒張壓、血壓達標率、遠期降壓療效、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、血尿酸（UA）、尿微量白蛋白/肌酐（UACR）、左心室體積指數（LVMI）、肱踝脈搏波傳導速度（baPWV）、踝肱指數（ABI）、頸動脈內膜中膜復合體厚度（IMT）、不良反應。

1.3 排除標準 ①電子與手工檢索均無法獲得全文；②繼發性高血壓者；③試驗設計不嚴謹，對照為非隨機或半隨機試驗；④由于測壓方法不當或診室高血壓等導致假性難治性高血壓者；⑤重復發表的文獻；⑥個案報道、實驗研究、綜述、使用了外治法包括針灸、中藥沐足、穴位貼敷等的文獻；⑦研究對象合并有嚴重腦、心、肝、腎等原發性疾病；⑧研究對象存在糖尿病、嚴重精神疾病、妊娠或哺乳期婦女、不能按規定進行治療完成試驗；⑨研究對象為過敏體質包括對中藥過敏。

1.4 文獻篩選 ①由2 位研究者單獨立對6 個文獻數據庫檢索所得文獻進行查閱，對文獻數據進行篩選、提取及質量評價，對存在分歧的文獻相互核對、分析，第3 位研究者對資料的不確定因素進行討論，并核對提取結果；②根據納入及排除標準對檢索的每一篇文獻的標題、摘要及內容進行閱讀，不符合要求的文獻予以剔除；③對初篩的文獻再次進行逐篇全文閱讀予以反復篩選；④手工查閱未全文收錄的文獻。

1.5 方法學質量評價與評級 2 位研究者獨立篩選文獻，采用交叉核對的方式錄入。通過瀏覽文獻標題摘要排除明顯不相關后，獲取全文閱讀，根據納入和排除標準，最終確定納入文獻的資料數據，有分歧通過討論、請教第3 位研究者共同解決，包括文獻基本信息、隨機方法、樣本量、盲法應用與否、治療組和對照組干預措施、結局指標、不良事件及是否隨訪等內容。根據Cochrane 系統評價手冊（5.1.0 版）[5]進行風險偏倚評估，內容包括隨機方法的使用、分配隱藏、盲法的描述、隨訪結局情況、結局的指標、偏倚情況等，風險按“高風險”“低風險”和“不確定”進行評估。證據質量根據GRADE[6]系統評價進行評級，從精確性、間接性、不一致性、風險偏倚、發表偏倚5 方面進行，結果按高、中、低或極低質量分4 等級。

1.6 統計學方法 使用Cochrane 提供的RevMan5.3軟件進行Meta 分析。計數資料應用相對危險度（relative risk，RR）及95%可信區間（confidence interval，CI）為效應分析數據，當兩組病例、率有明顯的差別，加上療程上有差異，為避免選擇性偏差，采用風險比或差（RD）分析數據，計量資料使用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）和95%CI為效應分析數據，采用χ2檢驗結合I2檢驗進行異質性分析，若P＞0.05，I2≤50%，采用固定效應模型分析，若P≤0.05，I2＞50%，應進行敏感性分析，使用隨機效應模型分析。如存在明顯的臨床異質性，無法合并解決的，僅進行描述性分析。少于10 篇研究的結局采用漏斗圖（funnel plot）對是否存在潛在的發表偏倚進行評估。

2 結果

2.1 納入文獻的結果及評價 初篩檢索出文獻196篇，其中重復文獻8 篇，閱讀標題、摘要信息剔除綜述、病例報告、實驗研究、使用了外治法等不相關文獻175 篇，經下載全文閱讀按納入和排除標準嚴格篩選后剔除了9 篇，最終共納入4 篇文獻[11-14]，均為中文文獻。納入符合條件的4 項隨機對照試驗患者總例數572 例，其中治療組354 例，對照組218 例。治療組采用中醫藥辨證治療結合常規藥物治療，對照組采用常規藥物治療。4 項研究均采用隨機分組方法，1 項研究[13]采用隨機雙盲的原則，為低風險偏倚，其余3項[11，12，14]僅提及隨機，考慮為不確定風險；1項[13]描述了退出與失訪，為低風險偏倚，其余為高風險偏倚；6 項研究數據認定為低風險偏倚；4 項研究均未報告估算樣本量的依據及研究結局是否盲法評價，描述了組間可比性及納入標準、排除標準，因此考慮其他風險偏倚為不確定性。因此，4 項研究總體質量評價偏低，有高風險偏倚存在。納入研究文獻的基本特征見表1。

表1 中醫藥辨證治療難治性高血壓病文獻基本特征

2.2 療效及安全性評價

2.2.1 降壓療效 2項[11，12]研究提及降壓療效，共納入423 例患者，由于兩組病例及率有明顯的差別，加上療程上的差異，為了避免選擇性偏差，采用了風險比，異質性檢驗結果顯示無異質性存在：I2=0%，P=0.96，采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示，與常規藥物治療比較，中醫藥辨證治療難治性高血壓病臨床總有效率高[RD=-0.17，95%CI（-0.25，-0.09）]，差異有統計學意義（P＜0.0001），見圖1。

圖1 中醫藥辨證治療難治性高血壓病降壓療效的Meta 分析

2.2.2 遠期療效 1 項研究[11]提及中醫藥辨證治療對遠期療效的治療效果，共150 例患者經過3 個月治療，中醫藥辨證治療組有效率為76.34%，優于常規藥物治療組的3.51%[RR=0.25，95%CI（0.17，0.35）]，差異有統計學意義（P＜0.00001），見圖2。

圖2 中醫藥辨證治療難治性高血壓病遠期療效的Meta 分析

2.2.3 收縮壓 2 項研究[12，13]提及中醫藥辨證治療對收縮壓的影響，總病例數177 例，異質性總體偏高（I2=60%，P=0.12），進行敏感性分析：去除權重最大的研究及排除療程過短的因素，隨機效應模型分析顯示SMD=-1.62～-0.71，95%CI=-1.96～-0.89，結果穩健。剔除文獻后Meta 分析結果顯示，中醫藥辨證治療難治性高血壓病降低收縮壓的效果優于常規藥物治療[MD=-17.56，95%CI（-22.58，-12.72）]，差異有統計學意義（P＜0.00001），見圖3。

圖3 中醫藥辨證治療難治性高血壓病降收縮壓療效的Meta 分析

2.2.4 舒張壓 2 項研究[12，13]提及中醫藥辨證治療舒張壓的影響，納入177 例患者，異質性檢驗顯示：I2=0，P=0.80，無明顯異質性，采用固定效應分析，Meta 分析結果顯示，中醫藥辨證治療難治性高血壓病降低舒張壓的療效優于常規藥物治療[SMD=-1.22，95%CI（-1.55，-0.89）]，差異有統計學意義（P＜0.00001），見圖4。

圖4 中醫藥辨證治療難治性高血壓病降舒張壓療效的Meta 分析

2.2.5 血壓達標率 1 項研究[14]描述了中醫藥辨證治療難治性高血壓病血壓的達標率，共62 例患者經過3 個月治療，中醫藥辨證治療組血壓達標率為87.10%，優于常規藥物組的64.52%[RR=0.36，95%CI（0.13，1.02]，差異有統計學的意義（P=0.05），見圖5。

圖5 中醫藥辨證治療難治性高血壓病血壓達標率的Meta 分析

2.2.6 LVMI 有1 項研究[14]提及中醫藥辨證治療難治性高血壓病LVMI 的治療效果，共62 例患者經過3 個月治療，中醫藥辨證治療的LVMI 值由治療前的（136.33±10.82）g/m2降為（121.32±10.11）g/m2，常規藥物對照組由治療前的（137.14±11.22）g/m2降為（129.33±10.85）g/m2，差異有統計學意義[MD=-8.01，95%CI（-13.23，-2.79），P=0.0003]，見圖6。

圖6 中醫藥辨證治療難治性高血壓病LVMI 的Meta 分析

2.2.7 baPWV 有1 項研究[14]描述中醫藥辨證治療難治性高血壓病baPWV 的療效，經過3 個月治療，62 例患者中中醫藥辨證治療的baPWV 值由治療前的（1550.45±250.84）cm/s 降為（1205.03±249.76）cm/s，常規藥物治療由治療前的（1561.32±262.75）cm/s 降為（1401.76±259.94）cm/s，差異有統計學意義[MD=-196.73，95%CI（-323.63，-69.83），P=0.002]，見圖7。

圖7 中醫藥辨證治療難治性高血壓病baPWV 的Meta 分析

2.2.8 ABI 有1 項研究[14]提及中醫藥辨證治療難治性高血壓病對ABI 的影響，共62 例患者經過3 個月治療，中醫藥辨證治療的ABI 從治療前的（0.72±0.09）升高為（0.92±0.15），常規藥物治療的從治療前的（0.72±0.09）升高為（0.81±0.11），差異有統計學意義[MD=0.11，95%CI（0.04，0.18），P=0.001]，見圖8。

圖8 中醫藥辨證治療難治性高血壓病ABI 的Meta 分析

2.2.9 IMT 有1 項研究[14]描述中醫藥辨證治療難治性高血壓病IMT 的的治療效果，共62 例患者治療3個月后，中醫藥辨證治療的IMT 由治療前的（1.32±0.55）mm 變為（0.91±0.33）mm，常規藥物治療的由治療前的（1.34±0.42）mm 變為（1.15±0.35）mm，差異有統計學意義[MD=-0.24，95%CI（-0.41，-0.07），P=0.005]，見圖9。

圖9 中醫藥辨證治療難治性高血壓病IMT 的Meta 分析

2.2.10 Cr 有1 項研究[13]提及中醫藥辨證治療難治性高血壓病對Cr 的影響，共87 例患者經過12 周治療，中醫藥辨證治療的Cr 從治療前的（74.13±250.97）μmol/L 變為（71.96±19.23）μmol/L，常規藥物治療的從治療前的（75.07±19.89）μmol/L 變為（73.77±21.54）μmol/L，差異無統計學意義[MD=-1.81，95%CI（-10.40，6.78），P=0.68]，見圖10。

圖10 中醫藥辨證治療難治性高血壓病Cr 的Meta 分析

2.2.11 BUN 有1 項研究[13]描述中醫藥辨證治療難治性高血壓病對BUN 的療效，共87 例患者經12周治療，中醫藥辨證治療的BUN 由治療前的（6.36±4.82）mmol/L 變為（5.91±3.25）mmol/L，常規藥物治療的由治療前的（6.30±4.11）mmol/L 變為（6.13±3.09）mmol/L，差異無統計學意義[MD=-0.22，95%CI（-1.55，1.11），P=0.75]，見圖11。

圖11 中醫藥辨證治療難治性高血壓病BUN 的Meta 分析

2.2.12 UA 有1 項研究[13]提及中醫藥辨證治療難治性高血壓病對UA 的治療效果，87 例患者經12 周治療，中醫藥辨證治療的UA 由治療前的（364.28±115.98）μmol/L 變成（327.83±107.20）μmol/L，常規藥物治療的由治療前的（378.16±93.34）μmol/L 變成（359.25±104.17）μmol/L，差異無統計學意義[MD=-31.42，95%CI（-75.84，13.00），P=0.17]，見圖12。

圖12 中醫藥辨證治療難治性高血壓病UA 的Meta 分析

2.2.13 UACR 有1 項研究[13]描述中醫藥辨證治療對UACR 的影響，87 例患者經過12 周治療，中醫藥辨證治療的UACR 由治療前的（4.78±2.01）mg/mmol 變為（4.13±1.38）mg/mmol，常規藥物治療的由治療前的（4.69±2.26）mg/mmol變為（4.57±1.59）mg/mmol，差異無統計學意義[MD=-0.44，95%CI（-1.07，0.19），P=0.17]，見圖13。

圖13 中醫藥辨證治療難治性高血壓病UACR 的Meta 分析

2.2.14 不良反應發生率的安全性評價 有2 項研究[13，14]描述用藥治療期間的不良反應發生情況，異質性檢驗顯示無明顯異質性：P=0.53，I2=0，采用固定模型分析，Meta 分析結果顯示：中醫藥辨證治療難治性高血壓病降的不良反應發生率與常規藥物治療比較，差異無統計學意義 [MD=0.45，95%CI（0.17，1.20），P=0.11]，見圖14。

圖14 中醫藥辨證治療難治性高血壓病不良反應發生率的Meta 分析

2.2.15 發表偏倚風險分析 對難治性高血壓病降壓療效為效應指標進行發表偏倚分析，漏斗圖顯示左右對稱，納入的文獻未檢驗出明顯的發表偏倚，見圖15。

圖15 中醫藥辨證治療難治性高血壓病療效的發表偏倚風險評估漏斗圖

2.2.16 GRADE 證據質量分級 4 項研究共15 個結局指標，因納入文獻中均沒有提及盲法與分配隱藏，故風險評估為嚴重偏倚；由于異質性大（I2＞50%），收縮壓結局風險評估為非常嚴重；由于文獻篇數僅1篇，病例數偏少，導致血壓達標率、Cr、BUN、UA、UACR、LVMI、baPWV、ABI、IMT、不良反應發生率精確性不佳，同時由于不良反應可信區間過大進一步影響了精確性，并降低了證據質量。綜合評價為：有效率、遠期降壓療效、臨床癥狀、舒張壓為中級質量證據，血壓達標率、收縮壓、Cr、BUN、UA、UACR、LVMI、baPWV、ABI、IMT、不良反應為極低級質量證據，見表2。

表2 中醫藥辨證治療難治性高血壓病證據概要質量

3 討論

難治性高血壓病引起心、腦、腎、動脈粥樣硬化等靶器官損害程度大，臨床事件不良事件多，常規西藥治療療效不能令人滿意，應用正確的思維方式進行中醫辨證，是目前臨床一直關注和迫切需要解決的難題[15]。目前認為[16]，難治性高血壓與腎素-血管緊張素-醛固酮系統、血管舒縮功能受損、交感神經活性異常增高密切相關，從而導致心、腎、腦等靶器官損傷，并引起相關臟器功能不全或衰竭，是心血管疾病重要的危險因素。由于交感神經活性異常過度激活，導致全身腎素-血管緊張素-醛固酮系統啟動引發炎癥和氧化應激反應，導致難治性高血壓病產生和維持，現代醫學的治療策略主要為通過調整生活方式、優化降壓藥的聯合方案和服用時間，應用一些新興的器械療法，如腎交感神經消融術、頸動脈體消融術、壓力感受性反射激活療法以及深部腦刺激等，由于適應證嚴格，安全性和有效性有待明確，難以推廣應用[17]。

LVMI、baPWV、IMT 都為心血管發病的獨立預測因子，降低LVMI、baPWV、IMT，提高ABI 在逆轉左心室肥大和血管損傷方面有一定作用，從而可預防心血管事件發生[18]。

中醫認為，難治性高血壓病病位在肝腎，表現在血脈與絡，關鍵病機是濁毒不降、壅塞清竅，臨床上從毒邪論治[19]。通過系統分析發現，合理運用滋陰潛陽、鎮肝息風、益氣化痰、降逆排毒的方法，達到針對肝腎陰虧為本，風、火、痰、瘀致毒為標，從而解決本虛標實、調理樞機的病理環節。由于升清降濁，暢調氣機，能從從根本上治療難治性高血壓病[20]。本研究發現，中醫藥辨證治療具有降低收縮壓、舒張壓，改善臨床癥狀、LVMI、baPWV、ABI、IMT，從而有很好的血壓達標率、遠期降壓療效、臨床有效率，不良反應低。證據質量值得臨床推薦。但本次Meta 分析也存在不足之處：①4 項研究只有4 個為中級質量證據，其余皆為極低級質量證據，由于沒有描述盲法、分配隱藏，文獻量偏少，樣本量存在不足，特別是因為異質性高，證據質量的總體評價受到一定影響；②由于納入全部為中文文獻，而且僅為發表文獻，也存在一定的偏倚風險，對精確性有影響；③只有1 項研究提及遠期療效；由于樣本量少，沒有顯現中醫藥對難治性高血壓病對UACR 有治療意義的療效[21]。總之，中醫藥辨證治療難治性高血壓病的確切療效還需進一步的隨機對照試驗加以驗證。

綜上所述，中醫藥辨證治療難治性高血壓病通過降壓，改善臨床癥狀、LVMI、baPWV、ABI 及IMT提高遠期療效、臨床療效、血壓達標率，其不良反應低。其中臨床癥狀、舒張壓、有效率、遠期療效及不良反應的臨床療效方面證據確切，其余證據質量因極低無確認結論，但在難治性高血壓病治療上值得推薦。但本系統評價受納入文獻數量及樣本量等因素的影響，中醫藥辨證治療難治性高血壓病需高質量的臨床試驗進一步驗證。