番茄紅素保健功效研究進展

◎ 田玉娟，趙文琪，邢竹青，張 見，王泓午，張亞婷

（1.天津中醫藥大學 健康科學與工程學院，天津 301617；2.天津天豐澤田生物科技有限公司，天津 300457）

番茄，性平、味甘、酸、微寒，歸肝、胃、肺經，具有健胃消食、清熱解毒、涼血平肝、生津止渴、補血養血和增進食欲的功效[1]。番茄紅素是番茄所含的主要色素物質，屬于類胡蘿卜素中的一種，是一種脂溶性功能性色素，被認為具有極高的營養價值。該色素廣泛存在于番茄、胡蘿卜、西瓜、木瓜及番石榴等成熟的紅色植物果實中，以番茄中含量最高[2]。番茄紅素分子式為C40H56，是一種直鏈碳氫化合物。由于分子結構上含有11個共軛雙鍵和2個非共軛雙鍵，被認為是目前發現的具有最強抗氧化能力的植物性營養素之一。研究發現番茄紅素在抗氧化、保護神經系統、延緩衰老、抑制腫瘤、減少心血管疾病、肝損傷、提高人體免疫力和延緩骨質疏松等多個方面均具有較好的保健作用，是一種很有發展前景的新型功能性天然色素[3-5]。有關番茄紅素的功能性及保健作用的研究一直以來都是醫藥保健營養食品開發領域的研究熱點，因此本文對近年來的最新研究進展進行綜述，以期為后續研究的開展及新型醫藥保健產品的開發提供一定的參考。

1 番茄紅素的保健功效

1.1 抗氧化作用

我國中醫藥的歷史博大精深，積累了豐富的養生保健措施和方法。《彭祖攝生養性論》《養生論》《壽親養老新書》等養生壽老著作的出現，漸漸形成一套有著完整體系的延年益壽、抗老防衰理論和方法[6]。近年來的研究顯示，人體的衰老、癌變及各種慢性疾病的發生往往與體內的超氧化物和自由基有關。人體年齡的增長導致細胞代謝功能下降，一些外部物理損傷因素致使機體代謝產生的自由基堆積。自由基具有強氧化能力可使生物膜中不飽和脂類發生過氧化，形成過氧化脂質，并產生代謝產物丙二醛，后者與蛋白質、肽類或脂類聚合交聯終止正常代謝，從而導致衰老過程中的退行性變化[7]。番茄紅素是一種多不飽和烴，具有最高的抗氧化能力，可以通過物理和化學方式清除體內的自由基，抑制脂質過氧化的發生，保持細胞正常代謝，預防和延緩衰老。羅金鳳等[8]研究發現番茄紅素能通過清除自由基、增強超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）活性，降低丙二醛（Malonaldehyde，MDA）含量，在延緩衰老方面發揮重要作用。彭亮等[9]探討了番茄紅素對人體的抗氧化作用，試食組和對照組志愿者血清MDA含量 分 別 為 4.06 nmoL·mL-1和 3.61 nmoL·mL-1， 下 降11.03%；SOD活性分別為90.7 U·mL-1和96.7 U·mL-1，上升6.80%；GSH-Px活性分別為122.6 NU·mL-1和136.9 NU·mL-1，上升11.74%，顯示番茄紅素對人體有顯著的抗氧化效果。鄭育等[10]探討了番茄紅素對血液透析（Hemodialysis，MHD）患者靜脈鐵劑誘導的氧化應激狀態的干預作用，發現番茄紅素可以顯著減輕這種氧化應激狀態。HU等[11]評估了番茄紅素對大鼠T10挫傷性脊髓損傷后線粒體功能障礙和細胞凋亡的抗氧化作用，發現番茄紅素可改善脊髓損傷患者的總抗氧化能力，并對脊髓損傷有一定的神經保護作用。YONAR等[12]通過評估血液學參數和氧化劑/抗氧化劑狀態，研究番茄紅素對敵百蟲誘導的鯉魚毒性的改善作用，發現添加番茄紅素有助于通過改變魚類的血液學狀況和抗氧化劑狀態來消除敵百蟲毒性。對番茄紅素（Lycopene，LYC）和/或白藜蘆醇（Resveratrol，RES）對尼羅羅非魚中納米氧化鋅毒性改善作用的研究顯示，用LYC和/或RES處理可以有效緩解納米氧化鋅（Nano-Zinc Oxide，ZnONP）引起的氧化應激，這得益于二者良好的抗氧化活性[13]。體內研究發現番茄紅素可以抑制香煙煙霧（Cigarette Smoke，CS）誘導的白細胞增加、脂質過氧化和DNA損傷，并能減弱超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性，抑制腫瘤壞死因子-α產生，降低干擾素-γ和白介素-10水平，這些優異表現均表明番茄紅素在短期接觸香煙煙霧的模型中發揮了良好的抗氧化和抗炎作用[14]。YANG等[15]發現番茄紅素能通過核因子2相關因子（Nrf2）調節人視網膜色素上皮細胞的氧化還原狀態抑制胞間粘附分子（ⅠCAM-1）表達和核因子（NF-κB）活化。氧化應激和炎癥的增加可能在代謝綜合征患者的高死亡率中起重要作用。研究表明，較高的血清番茄紅素濃度與代謝綜合征患者的死亡風險降低顯著相關[16]，這可能是由于番茄紅素的攝入減少了氧化應激和炎癥的發生。RASHEED等[17]探討了番茄紅素在急性腎損傷（Acute Kidney Ⅰnjury，AKⅠ）中對氧化應激（Oxidative Stress，OS）的保護作用，發現番茄紅素可通過調節OS和脂質過氧化作用減輕和預防AKⅠ，是一種可預防腎毒性藥物（如雙氯芬酸）引起腎毒性的天然成分。

1.2 預防神經系統疾病

研究表明，番茄紅素可通過抗氧化、抗炎和抗增殖活性，對中樞神經系統相關疾病的防治發揮一定作用，如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、腦缺血及癲癇等。番茄紅素還能提高嚙齒動物在不同病理條件下的認知和記憶能力。此外，番茄紅素可以預防由味精、三甲基錫、甲基汞、氫過氧化叔丁基及鎘引起的神經毒性。在某些特殊情況下，如乙醇成癮和氟哌啶醇引起的口面運動障礙，番茄紅素顯示出特殊的治療效果，其機理主要為抑制氧化應激和神經發炎、抑制神經元凋亡和恢復線粒體功能等的神經保護作用[18]。ZHANG等[19]通過實驗發現番茄紅素可減輕脂多糖誘導的炎癥和動物的抑郁樣行為。研究中發現番茄紅素能減輕海馬CA1區的神經細胞損傷，并抑制脂多糖誘導的海馬中ⅠL-1β和HO-1的表達，同時降低了血漿中ⅠL-6和TNF-α的水平。番茄紅素對高脂飲食大鼠學習和記憶障礙具有治療潛力[20]。

氧化應激與阿爾茨海默氏病（Alzheimer Disease，AD）及其早期階段、輕度認知障礙的發病機理和進展有關。中醫藥在AD治療時，常以葛根、人參等中藥材配伍治療，病患體內的心組織、肝組織、腦組織超氧化物歧化酶（SOD）活性顯著提升，血清過氧化脂質含量降低，病患認知水平得到有效改善[21]。越來越多的研究表明，抑制氧化應激可能會有效改善AD癥狀，阿爾茨海默病（AD）患者出現體內番茄紅素濃度降低的現象。而番茄紅素已被確認具有極強的抗氧化能力，可以減輕氧化應激，并在幾種阿爾茨海默病模型中被發現具有神經保護作用。賀源等[22]招募56名輕度認知障礙老年患者開展番茄紅素的人群干預實驗，結果顯示番茄紅素組基本認知能力測試得分增加十分顯著（P＜0.05）；同時同型半胱胺酸水平和白細胞介素-6水平顯著降低（P＜0.05），表明番茄紅素干預可增強輕度認知障礙老人認知功能。有研究發現番茄紅素可以下調過表達人β-淀粉樣蛋白前體蛋白基因（β-amyloid precursor protein gene，APPsw）細胞中β-淀粉樣蛋白前體蛋白的表達水平，不能改變APPsw細胞的內源性活性氧水平和細胞凋亡，但可以防止H2O2引起的氧化應激和銅誘導的APPsw細胞損傷[23]。YU等[24]發現補充番茄紅素或番茄紅素/維生素E可以顯著改善記憶缺陷，番茄紅素和維生素E抗氧化劑的組合以協同方式發揮作用，對預防蛋白病的氧化應激產生重大影響。LⅠU等[25]以大鼠為研究對象，研究了番茄紅素對β-淀粉樣蛋白引起的炎癥的保護作用，發現番茄紅素可以顯著改善認知障礙，并通過阻斷NF-κB p65和TLR4表達的激活和細胞因子的產生來減輕炎癥損傷，從而證實它在減少海馬組織中β-淀粉樣蛋白沉積方面的作用。CAO等[26]研究發現番茄紅素可通過抑制氧化應激介導的炎癥反應和大鼠海馬細胞凋亡來減輕鋁誘導的損傷。MORSY等[27]研究發現，番茄紅素產生了對雙酚A中毒大鼠海馬體的神經保護作用，其機制是通過番茄紅素抗氧化作用，激活MAPK/ERK通路，抑制神經細胞凋亡，提高了小鼠的學習和認知記憶能力。

1.3 抗腫瘤作用

腫瘤是死亡率最高的疾病之一，目前主要是采用手術、放化療再結合中醫辨證論治，給予不同的中醫治療。臨床研究發現許多中藥材（人參、黃芪、枸杞等）具有良好的防治腫瘤的功效。其機制為藥材中的植物多糖通過抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡、阻滯細胞周期、抗新生血管生成和調節免疫系統等實現抗腫瘤效果[28]。臨床研究顯示，番茄紅素由于具有極強的抗氧化能力，能夠阻斷人體細胞在外界誘變劑作用發生基因突變，并能抑制癌細胞增殖，加速癌細胞凋亡。因此，番茄紅素對胃癌、卵巢癌、皮膚癌、肺癌、肝癌、前列腺癌等各種腫瘤均有一定的預防和抑制作用[29-39]。番茄紅素通過抑制活性氧介導的胃上皮細胞中的Janus激活激酶1（Jak1）/信號轉導子和轉錄激活子3（Stat3）和Wnt/β-catenin信號轉導的激活，從而抑制癌基因表達與幽門螺桿菌感染的胃上皮細胞過度增殖[29]。XU等[30]將卵巢癌細胞SKOV3培養物經番茄紅素處理后，SKOV3細胞的增殖率顯著降低（P＜0.05），而細胞凋亡率則顯著升高（P＜0.05）。其中，上調Bax表達，下調Bcl-2表達是誘導細胞凋亡的主要途徑。畢素云等[31]研究發現，人皮膚鱗狀細胞癌細胞系COLO16細胞經番茄紅素處理，細胞活力顯著降低，表皮生長因子受體蛋白活化受到抑制，糖皮質激素受體表達顯示被上調，但這種效應可能有一定的腫瘤細胞特異性。KAREN等[32]研究發現膳食中番茄紅素能顯著紫外線誘導的表皮增生和癌變。王貴剛等[33]通過體外和體內細胞實驗，發現番茄紅素對體外人非小細胞肺癌細胞生長和體內肺癌移植瘤生長均具有一定的抑制作用，其機制可能與番茄紅素阻滯肺癌細胞周期、促進肺癌細胞凋亡有關。STⅠCE等[34]發現了番茄紅素作為一種有效的干預策略，以及CYP2E1誘導作為分子靶點的關鍵作用，可以預防酒精性肝病和肝細胞癌。柴旭澤等[35]發現番茄紅素能提高人骨肉瘤MG-63細胞順鉑敏感度，其機制可能與番茄紅素能夠阻滯細胞周期以及調節凋亡相關調控基因和蛋白表達有關。

前列腺癌是最常見的癌癥，是歐美國家男性腫瘤患者死亡的主要原因，近年來，我國前列腺癌的發病率呈上升趨勢。谷胱甘肽S-轉移酶P1的異常，被認為可能是前列腺癌發生發展的重要因素之一。研究發現，番茄紅素在DU145細胞中可以通過Nrf2/ARE通路誘導GSTP1基因的表達，從而發揮對前列腺健康的保護作用[36]。TJAHJODJATⅠ等研究發現，番茄紅素可以通過內源性途徑刺激線粒體促凋亡因子，增加細胞凋亡，抑制胰島素樣生長因子，最終抑制癌細胞的發展，輔助治療前列腺癌[37]。高劑量番茄紅素蜂膠膠囊能降低前列腺增生大鼠的前列腺指數及前列腺增生率（P＜0.05），并提高組織中超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）活力（P＜0.05），從而改善實驗性前列腺增生[38]。此外，番茄紅素還能通過抑制氧化應激和細胞凋亡，減輕睪丸支持細胞的間隙連接功能障礙，減輕了苯并芘引起的睪丸損傷[39]。

1.4 預防心腦血管疾病

心腦血管疾病是心血管疾病和腦血管疾病的統稱，嚴重威脅中老年人的身體健康。丹參等中藥材通過顯著增強心肌SOD活性，清除心肌內過多的氧自由基，減少自由基對線粒體的損傷，保護心腦血管[40]。越來越多的研究表明，番茄紅素同樣具有潛在的心臟保護作用，在維持心血管功能和健康方面具有明顯的益處[41]。PETYAEV等[42]將番茄紅素應用到冠狀動脈疾病患者臨床試驗中，受試者每天補充7 mg番茄紅素，在試驗的2周和4周后，體內血清番茄紅素水平分別提高了2.9倍和4.3倍，番茄紅素導致體內肺炎衣原體ⅠgG減少3倍，炎癥氧化損傷標志物減少，氧化低密度脂蛋白降低了5倍，揭示了番茄紅素的抗氧化和抗炎功能，證明了番茄紅素對心血管系統的積極作用。文媤賢等[43]通過實驗發現番茄紅素主要通過影響血液中的膽固醇水平以減少氧化型低密度脂蛋白的生成，從而減輕其對血管內皮的損傷，維護血腦屏障通透性。間接降低星型膠質細胞的活性，抑制腦P38蛋白磷酸化，減少白細胞介素、腫瘤壞死因子和一氧化氮的分泌，發揮腦血管和神經元保護作用。TREGGⅠARⅠ等[44]研究體外細胞遷移以測試番茄紅素對人臍靜脈內皮細胞的影響，發現番茄紅素抑制血管內皮生長因子-A（VEGFA）誘導的細胞遷移，減少Akt磷酸化，并且發現其對一氧化氮生物利用度也有一定影響。番茄紅素給藥可顯著阻斷壓力超負荷引起的心臟肥大，其機制是番茄紅素可逆轉肥厚過程中活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）的增加，并延緩ROS依賴的促肥厚性MAPK和Akt信號通路的激活，此外實驗中還觀察到番茄紅素對新生心肌細胞的通透性過渡孔打開的保護作用[45]。番茄紅素可改善血管緊張素-ⅠⅠ損害的血管超氧陰離子（在主動脈中評估）、脂質過氧化和抗氧化酶活性（分別在血漿和肝臟中測量），顯著減輕高血壓的發展，預防由血管緊張素-ⅠⅠ引起的心血管重塑，但對正常血壓大鼠無影響[46]。SEVAL等[47]研究番茄紅素對大鼠腎臟和心臟的黃曲霉毒素B1中毒的保護作用，發現黃曲霉毒素B1處理的大鼠血漿中尿素、肌酐水平升高，鈉濃度降低，而番茄紅素對黃曲霉毒素誘發的腎毒性和心臟毒性具有保護作用。有研究發現血清尿酸作為超重/肥胖和高血壓之間的中間介質，在腎素-血管緊張素-醛固酮系統中起重要作用。番茄紅素作為一種天然抗氧化劑，能有效抑制血管緊張素轉換酶活性，減輕血管緊張素-ii誘導的氧化應激，因此血清番茄紅素與高血壓之間存在顯著的負相關[48]。

番茄紅還能通過下調原蛋白轉化酶枯草桿菌素/可心9型（PCSK-9）表達和提高脂蛋白脂酶活性來修正脂多糖誘導的氧化應激和高甘油三酯血癥[49]。楊艷暉等[50]選取34例高脂血癥患者探討番茄紅素對體內血脂水平的影響，服藥（番茄紅素膠囊）后試驗組的總膽固醇（Total Cholesterol，TC）和甘油三酯（Triacylglycerol，TG）水平顯著低于對照組（P＜0.05），服藥后試驗組患者的TC和TG水平均顯著低于服藥前（P＜0.05），表明番茄紅素具有一定的降血脂作用。SULTAN等[51]首次發現番茄紅素降血脂活性的分子機制，即番茄紅素處理可顯著下調肝臟PCSK-9和HMGR的表達，顯著上調肝臟低密度脂蛋白受體的表達，此外番茄紅素還能通過抑制炎癥標志物的表達來改善炎癥刺激下PCSK-9的表達。

1.5 抑制骨質疏松

骨質疏松癥是一種以骨密度降低為特征的代謝性骨病，骨微結構的破壞和骨中非膠原蛋白的改變導致更高的骨折風險。這在絕經后的女性中最為常見。《太平圣惠方》中的鹿角膠丸具有防治骨質疏松癥的機制是通過增加骨密度，促進骨形成，抑制骨吸收，即通過調節成骨及破骨的雙重作用來實現防治骨質疏松癥的效果[52]。最新研究顯示，番茄紅素也可以調節人體內骨代謝水平，對骨質流失有潛在的保護作用。榮慧等[53]研究發現番茄紅素給藥可通過降低氧化應激狀態對成骨細胞增殖、分化及礦化的影響而抑制骨質疏松的發生。COSTA-RODRⅠGUES等[54]發現番茄紅素可以促進骨骼代謝的合成代謝狀態，刺激成骨細胞增殖和分化，抑制破骨細胞生成，從而改善骨組織的健康狀況。ARDAWⅠ等[55]在去卵巢（Ovariectomy，OVX）骨質疏松大鼠中使用番茄紅素給藥處理，實驗觀察到番茄紅素可以抑制OVX誘導的骨轉變，并通過下調破骨細胞分化，上調成骨細胞和谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GPx）、過氧化氫酶（Catalase，CAT）及SOD活性，使大鼠恢復骨強度和微結構，抑制骨質疏松的發生。LⅠU等[56]研究了番茄紅素對體內外骨骼肌纖維類型的影響，發現番茄紅素可以影響肌纖維中代謝酶的活性，促進慢收縮纖維的表達，增強線粒體呼吸能力，通過氧化影響肌纖維類型對骨骼肌代謝發揮潛在的有益作用。KⅠRⅠ??Ⅰ M等[57]通過研究番茄紅素對大鼠后肢肌肉骨骼肌急性缺血再灌注損傷（Ⅰschemia-Reperfusion injury，Ⅰ/R），發現番茄紅素處理后血清和組織中丙二醛和缺血修飾白蛋白水平顯著降低，表明番茄紅素對Ⅰ/R損傷模型大鼠骨骼肌細胞具有保護活性。

2 結語

人體內的氧化應激被認為是一系列疾病的主要原因之一，番茄紅素具有極強的抗氧化能力，被認為可以通過清除體內自由基，限制或阻止活性氧誘導的DNA、脂質和蛋白質損傷，實現防治神經系統疾病、抑制腫瘤細胞的增殖、預防心腦血管疾病、抑制骨質疏松癥等相關疾病的效果。當前對于番茄紅素防治各種疾病的作用機制雖然取得一定的進展，但尚不明確，還需要進一步研究和探討。另外人體臨床試驗案例也比較少。相信隨著研究的不斷深入，番茄紅素將在醫藥保健品領域展現出更加廣闊的應用前景。