慢性心衰心肌能量代謝中醫研究進展

陳紹熠 金艷蓉 柴 琳 花趙焱 向 陽 趙 鵬 張雪婷 蔣志良 楊海燕

云南中醫藥大學第三附屬醫院，云南 昆明 650500

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種原因導致的心臟發生器質性或功能改變而引起心臟射血能力減低，舒縮功能下降，不能滿足人體需要的病理生理綜合征[1]，在臨床上通常表現為呼吸困難、水腫、運動耐量減低等。心室重構是心衰病程進展的主要病理生理變化，延緩心室重構，對于降低心衰的病死率、減少患者的住院次數等都有十分重要的意義[2]。心室重構會帶來結構、電生理和代謝方面的改變，其中心衰患者心肌代謝變化的研究備受關注[3]。文章著重對中醫藥干預心衰心肌能量代謝的研究進展進行闡述。

1 慢性心衰與心肌能量代謝的關系

心臟主要功能是為機體供氧和為各種物質的運輸提供動力，作為一個需要不停活動的器官，其活動的維持需要大量的能量。三磷酸腺苷(ATP)是人體活動所需能量可直接利用的物質，但人體內ATP的生成和消耗必須維持一個動態平衡[4]。心臟作為泵器官，需要消耗大量能量，ATP的水平對于維持其功能至關重要，ATP是通過消耗底物并將其產生的能量氧化磷酸化后耦聯而成，ATP水平的維持與ATP的合成、底物的利用、營養物質氧化磷酸化、線粒體功能以及相關酶的作用有關[5]。當心衰發生發展時，心肌細胞能量代謝紊亂，主要表現為底物利用的改變，氧化磷酸化過程受損，線粒體功能障礙和相關酶的作用被抑制，其中任何一個環節發生障礙，都會導致心肌收縮力減弱，不能滿足人體需要，久而久之會出現心臟結構異常，引起心室重構，最終導致心臟泵血能力降低，繼而引發心衰[6]。

心肌細胞的能量物質主要是三磷酸腺苷(ATP)和磷酸肌酸(PCr)，ATP作為直接功能物質,含量很少，而PCr則是主要的能量儲備[7]。一般認為，在不改變氧氣及底物的條件下，通過藥物作用，使心肌細胞獲得更多能量，延緩心肌細胞結構改變，是改善心肌能量代謝的一種有效方法。目前有研究[8-13]證實，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、β-受體阻滯劑、利尿劑、1-6二磷酸果糖、輔酶Q10、曲美他嗪、左卡尼汀、極化液、磷酸肌酸等均有改善心肌能量代謝作用。代謝治療作為心衰一種頗有前景的治療方法，在缺血性心肌病及心力衰竭的治療中均表現出了巨大潛力，但尚處于起步階段，其機制需要進行深入研究，療效與安全性還待進一步探索[14-15]。近年來，以能量代謝作為治療靶點，中醫藥亦開展了一系列臨床及實驗研究，取得了一定的進展，文章就以下幾點進行闡述。

2 中醫藥調控心肌能量代謝的實驗研究進展

2.1 抑制心肌細胞凋亡 在慢性心衰發生發展過程中心肌細胞供血不足、耗氧量增加、血管負荷加重等因素會加快心肌細胞凋亡，從而加重心室重構，因此抑制心肌細胞凋亡是目前心肌能量代謝研究的靶點之一[16]。目前已有研究發現某些中藥可通過抑制細胞凋亡，改善心肌能量代謝及心衰癥狀。田立茹等[17]認為黃芪可擴張血管，增加心肌供血，并通過減少促凋亡基因(如Bcl-Bax)和提升抑凋亡基因(如Bcl-2)的表達，調控細胞凋亡基因，改善心肌代謝。萬嘉洋等[18]研究發現甘草次酸配伍次烏頭堿及甘草苷配伍次烏頭堿組均能明顯降低Bax、Caspase-3、Fas及Fas-L蛋白的表達，升高Bcl-2蛋白的表達，抑制心肌細胞凋亡，改善慢性心衰大鼠的心功能。陳少賢等[19]研究表明三七總皂苷可抑制TNF-α釋放，上調Bcl-2蛋白表達的同時下調Bax蛋白的表達，并具有促進p-AKt活性的作用，從而抑制心肌細胞凋亡，提高心功能。王新陸等[20]通過對照研究得出參附益心方可降低AngⅡ誘導的H9c2心肌細胞凋亡基因表達，改善心肌線粒體功能，抑制心肌細胞發生凋亡進而改善心功能。也有醫家[21]發現四逆湯能不同程度降低心肌細胞凋亡相關蛋白細胞色素C、Caspase9、Caspase3水平，從而延緩心衰發展。于彥等[22]認為益氣瀉肺方可使Caspase-3及Bax蛋白表達顯著降低，Bcl-2表達顯著增加，能明顯減少心肌細胞凋亡率。

綜上所述，心肌細胞凋亡在慢性心衰的發展進程中起重要作用，隨著對心力衰竭心肌細胞凋亡機制的實驗研究越來越深入[23]，心肌細胞凋亡在心力衰竭發病機制中的地位越來越受到重視。現有研究表明，中醫藥可調節細胞凋亡基因，抑制心肌細胞凋亡，從而達到改善心功能的作用。

2.2 調控相關代謝酶 在心肌能量代謝中酶的參與起到了至關重要的作用，因此對于相關代謝酶進行干預調控在改善心衰癥狀上具有一定療效。三磷酸腺苷(ATP)和磷酸肌酸(PCr)是人體最主要的能量物質，前者含量較少，可直接為機體提供能量，而后者則大量儲存在機體內，當機體需要消耗大量能量時，就需要中間酶——磷酸肌酸激酶(CK)的催化作用使PCr轉化成ATP為機體供能[24]。廖佳丹等[25]發現益氣活血復方能調控CK的活性，使ATP轉化效率提高，進而增進心肌能量代謝過程。李巖等[26]通過建立心衰大鼠模型發現在心衰過程中CK的活性逐漸下降，引起能量代謝衰減，在使用益氣藥進行干預后發現益氣藥能保持CK酶系的活性，從而恢復心肌能量代謝穩定。乳酸脫氫酶(LDH)和琥珀酸脫氫酶(SDH)是心肌細胞能量代謝過程中的兩種重要的酶，當其活性升高時，常提示心肌能量受損。徐厚謙等[27]證實當歸補血湯含藥血清可以阻遏LDH和SDH活性升高，從而抑制心衰的發展。Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶是存在于細胞膜上的重要酶，它們能調控細胞內外電解質的穩態，其活性的強弱也是對心肌能量代謝是否異常的反映。當這些酶的活性降低時，細胞內外環境的穩定性被破壞，從而使心肌能量代謝發生異常反應。研究[28-30]表明加味參附顆粒、補心方、益氣溫陽通瘀化痰法能有效改善Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，調控心肌細胞電解質穩定性，改善心肌能量代謝。霍紅等[31]發現黃芪甲苷與曲美他嗪聯合治療，可增加心肌肌漿網Ca2+-ATP酶mRNA相對表達量，維持機體電解質穩定，從而保持心肌細胞能量代謝穩定，改善心衰癥狀。

換言之，中醫藥在心肌能量代謝過程中能有效增強相關酶的活性，減少心肌細胞對能量的需求，使心肌能量代謝效率提高。

2.3 改善線粒體功能 線粒體是產生、儲存、運輸能量的重要場所，人體所需的大部分ATP均由其提供[32]。因此改善線粒體功能，提高線粒體產能，對心肌能量代謝的改善具有重要作用。鐘偉等[33]認為川芎可通過保護線粒體結構，增加ATP、ADP含量、降低AMP含量，改善心肌超微結構。王臻等[34]通過檢測36只實驗大鼠的心肌相關蛋白和線粒體動力相關蛋白等指標，發現補陽還五湯可以對線粒體和心肌結構進行微調，刺激氧化磷酸化的過程，維持衰竭心肌的能量代謝。劉詩瑤等[35]采用中醫取象類比的方法，以“心腦腎軸”理論為根本，證實補腎活血方可上調心梗后心衰大鼠心肌細胞PGC-1α、NRF-1、mtTFA mRNA的表達，增加PGC-1α、NRF-1、mtTFA蛋白的含量,使線粒體的生成和ATP產能增加,優化心肌細胞的能量代謝,從而使心衰癥狀得以改善。耿彥婷[32]認為心復康口服液可顯著緩解線粒體腫脹、嵴連接部位紊亂損傷等病理性形態及內膜結構改變，使其恢復正常的氧化磷酸化功能等進而改善衰竭心肌能量代謝。鄭榮菲等[36]通過建立缺氧大鼠心肌細胞模型，得出參附益心顆粒可能通過線粒體mito KATP通道改善缺氧H2C9心肌細胞的能量代謝。

綜上，中醫藥可改善損傷的線粒體結構，恢復并維持線粒體的正常功能，進而改善衰竭心肌的能量代謝。

3 中醫藥調控心肌能量代謝的臨床研究進展

中醫學認為，心衰的病機為本虛標實，本虛以氣虛、陽虛為主，標實指血瘀、痰濁等[37]。其中氣虛是心衰發生發展的根本因素，貫穿于心衰的始終，氣具有推動、促進臟腑生理功能的作用，能維持津液、精血的正常輸布與運行，氣虛日久可導致痰飲、瘀血等病理產物的形成。氣與陽具有密切的關系，兩者可相互轉化，氣虛之甚便為陽虛，因此陽虛型患者心衰程度更為嚴重。所以，臨床上中醫藥多以“益氣溫陽”為治療原則改善心肌能量代謝[3]。翁惠園[38]對90例缺血性心肌病患者進行對照研究，觀察患者的癥狀如胸悶、胸痛，以及心肌能量代謝水平(MEE)及心功能恢復情況等，發現聯合使用生脈膠囊及曲美他嗪，能使心室重構得到改善，減少心肌能量消耗，從而維持正常心功能。莊銳[39]對57例陽虛血瘀型冠心病慢性心衰患者進行隨機對照臨床研究，發現參桂膠囊不僅能夠緩解患者的臨床癥狀，改善NYHA心功能分級，還可降低NT-proBNP水平，改善EF值、E/A、LVIDs等心臟超聲相關指標，降低患者MEE值, 改善心肌細胞的能量代謝。陳志成[40]觀察了心康飲對心腎陽虛型冠心病慢性心衰患者的臨床療效，發現心康飲對心衰患者的心臟彩超各項指標、心肌能量代謝以及患者癥狀和體征均有明顯改善。陶延麗等[41]觀察了加味真武湯治療心腎陽虛型慢性心力衰竭患者的療效，發現加味真武湯不僅可改善慢性心衰患者的臨床療效，還可改善心肌能量代謝及心肌纖維化及氧化應激指標,提升血管內皮功能。吳繁等[42]研究發現參芪益心方可以改善心氣(陽)虧虛、血瘀水停型心衰患者的中醫癥狀及心功能，同時可降低心肌能量消耗和游離脂肪酸水平，說明益氣溫陽法能改善患者心肌能量代謝水平。張永光等[43]采用具有益氣溫陽、活血利水之效的暖心方治療慢性心衰，觀察其底物利用程度和線粒體代謝情況，得出益氣溫陽，活血利水法具有調節心肌能量代謝紊亂，從而具有保護心肌、延緩心衰的作用。廖華英等[44]研究證明益氣固脫中藥聯合坎地沙坦在一定程度上能延緩老年冠心病合并心衰患者心室重構，延緩心衰發展，其機制可能與降低可溶性凋亡相關因子(sFas)及可溶性凋亡相關因子配體(sFasL)水平，抑制心肌細胞凋亡，改善心肌能量代謝有關。華新宇等[45]觀察了三七總皂苷對慢性心力衰竭患者血漿細胞凋亡相關因子及心功能的影響，結果表明三七總皂苷可以調控相關因子的表達，阻遏心肌細胞凋亡，從而提高心功能。

目前認為，本虛是心衰發病的基礎，多以心陽不足為主。前期通常表現為心氣虛衰，兼肺氣虛；中期表現為脾胃虛衰，脾虛水濕凝滯；后期表現為腎陽虛衰伴水飲泛濫[46]。在臨床上，多以益氣溫陽法為基本治療原則來優化患者心肌能量代謝消耗，增加底物的利用率，減少心肌能量消耗水平，改善心功能。

4 展望

中醫藥從宏觀上具有多靶點、多方位調節作用，而在微觀上可緊密契合CHF的病理生理衍變。因此，結合現代藥理研究，病證結合、標本兼施，其療效與單純西藥組相比更為顯著[47]。因此，采用中醫藥調控心肌能量代謝、改善心衰具有較大的前景。但通過中醫藥改善心肌能量代謝來治療心衰的研究尚處于初始階段，且多以實驗研究為主，臨床上缺乏大規模隨機對照研究，需要我們在探究中醫藥改善心肌能量關聯機制的基礎上，進行更多的臨床研究，發掘更多具有改善心肌能量代謝的中藥。