體質量影響髖膝關節置換術后口服抗凝藥物預防VTE有效性和安全性的Meta分析 Δ

袁堯，李欣宇，單雪峰，邱峰 （重慶醫科大學附屬第一醫院藥學部，重慶 400010）

全髖關節置換術、全膝關節置換術（以下統稱“髖膝關節置換術”）均屬于骨科大手術。術后最常見的并發癥為靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE），包括深靜脈血栓和肺動脈栓塞。VTE的預防包括物理預防和藥物預防。當前指南推薦使用的抗凝藥物中，口服類包括阿司匹林（aspirin）、華法林（warfarin）、新型口服抗凝藥[novel oral anticoagulants（NOACs），如利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）、達比加群酯（dabi‐gatran）]，注射類包括肝素、低分子肝素[low-molecularweight heparin，如依諾肝素（enoxaparin）]、磺達肝癸鈉（fondaparinux sodium）[1―2]。其中，NOACs因具有穩定的用藥依從性、安全性、有效性而受到臨床醫師和患者的青睞，然而國際血栓與止血協會并不推薦其用于體質量指數（body mass index，BMI）＞40 kg/m2或體質量＞120 kg的患者，原因是缺乏足夠的臨床證據支持[3]。

肥胖是威脅人類健康不可忽視的因素，預計到2025年肥胖將波及全球18%的男性及21%的女性[4―5]。以往的Meta分析結果顯示，非瓣膜性房顫患者服用直接口服抗凝藥（direct-acting oral anticoagulants，DOACs）的療效受體質量的影響；與華法林相比，DOACs在低體質量和超重患者中的有效性、安全性更具優勢[6]。研究顯示，BMI＞25 kg/m2是利伐沙班或達比加群酯治療非瓣膜性房顫時血栓形成的獨立預測因素[7]。髖膝關節置換術后VTE預防作為DOACs另一個廣泛的適應證，同樣應考慮患者體質量的影響。一項大型數據庫研究表明，超重或肥胖與首次髖膝關節置換術后發生肺動脈栓塞的風險增加有關[8]。有研究發現，髖膝關節置換術后服用利伐沙班的有效性和安全性受患者性別和體質量的影響[9]；也有研究顯示，體質量對NOACs的有效性、安全性無影響[10]。可見髖膝關節置換術后預防性使用NOACs的有效性和安全性是否受到體質量的影響尚存在爭議。阿司匹林是血小板聚集抑制劑，由于用藥目的與NOACs一致，本研究將其納入與NOACs一起討論。基于此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了體質量對抗凝藥物用于髖膝關節置換術后預防VTE有效性和安全性的影響，旨在為合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為接受髖膝關節置換術，且術后接受抗凝藥物預防VTE的成年患者。本研究根據Cochrane手冊和2020版PRISMA聲明[11]來報告系統評價的結果，且無需倫理批準。本項Meta分析已經在PROSPERO網站登記，登記號：CRD42022335450。

1.2 納入與排除標準

本研究的納入標準為：根據體質量或BMI分組，并比較NOACs、阿司匹林和低分子肝素（對照）在不同亞組間有效性或安全性的研究，包括隨機對照試驗（ran‐domized controlled trial，RCT）和非 RCT研究。BMI分組：BMI 18.5～＜25 kg/m2為正常體質量，BMI 25～30 kg/m2為超重，BMI＞30 kg/m2為肥胖（其中BMI＞40 kg/m2為病態肥胖）。本研究的排除標準為：（1）年齡＜18歲、妊娠期、哺乳期患者；（2）重復文獻；（3）全文無法獲取的文獻；（4）非英文文獻；（5）無法進行數據提取或轉換的文獻。

1.3 結局指標

有效性結局指標包括：總VTE率、主要VTE及VTE相關死亡率、癥狀性VTE及全因死亡率。安全性結局指標包括：主要出血事件率、主要+臨床相關非主要出血事件率、總出血事件率。

1.4 文獻檢索策略

計算機檢索 PubMed、Embase、Cochrane library，檢索時間為建庫起至2022年6月30日。關鍵詞包括“total hip arthroplasty”“total knee arthroplasty”“novel oral anti‐coagulants（如 rivaroxaban、apixaban、dabigatran）”“aspi‐rin” “low-molecular weight heparin（ 如 enoxaparin）”“weight”“BMI”。此外，對將要納入的文獻在Web of Science進行二次檢索，追溯相關的引文，以獲取增加的文獻。

1.5 文獻篩選與資料提取

將數據庫檢索結果導入Endnote軟件進行篩選，先由軟件粗略篩除重復文獻，再由2名研究人員獨立進行文獻題目和摘要的篩選，最后進行全文閱讀決定最終納入的文獻。文獻篩選結果若出現分歧由2名研究人員協商達成一致意見，或者由第3人裁定。資料提取包括：（1）納入研究的基本信息，如發表年份、作者、發表期刊、研究設計等；（2）研究對象的基線特征、手術類型、干預措施；（3）偏倚風險評價過程所需關鍵內容；（4）所關注的結局指標報告的類型、判定方法及結果。若有必要，將通過郵件聯系納入原始文獻的通信作者以獲取無法直接提取但對本研究非常重要的數據。

1.6 納入研究的質量評價

由2名研究人員獨立進行評價，并交叉核對結果，若有分歧，通過協商或咨詢第3人達成一致意見。采用Cochrane系統評價員手冊推薦的最新版RCT偏倚風險評估工具RoB 2.0[12]評估RCT研究的質量，采用紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa scale，NOS）[13]評估非RCT研究的質量。

1.7 統計學分析

使用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。由于本次Meta分析所關注的結局指標均為二分類變量，故采用比值比（odds ratio，OR）及其 95% 置信區間（95%CI），95%CI范圍內不包含1認為差異具有統計學意義。采用χ2檢驗對納入研究的異質性進行分析，并結合I2統計量判斷異質性大小：若P＜0.05或I2＞50%提示納入研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析，否則采用固定效應模型。通過逐個剔除納入數據合成的研究來進行敏感性分析，以評價Meta分析結果的穩定性并確定異質性來源。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選結果與納入文獻基本特征

本研究共檢索到2 120篇相關文獻，經逐層篩選，最終納入6篇文獻[14―19]，包括3 項系列RCT 匯總研究[14，16，19][Eriksson等[14]報 告 了 3項 RCT（RE-MODEL[20]、RENOVATE[21]、RE-NOVATEⅡ[22]）；Pineo 等[16]報告了 2 項RCT（ADVANCE-2[23]、ADVANCE-3[24]）；Turpie 等[19]報告了 4 項 RCT（RECORD1[25]、RECORD2[26]、RECORD3[27]、RECORD4）[28]]和3項非RCT研究[15，17―18]。缺失的數據從文獻補充文件或早期的文章中收集[29]。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的質量評價結果

RCT研究的RoB 2.0工具評估結果顯示，僅RECORD3為有一定風險，其余RCT研究均為低風險（圖2）。非RCT研究的NOS評估結果顯示，Krauss等[15]研究的NOS評分為8分，Rosencher等[17]研究為6分，Tang等[18]研究為6分。

圖2 RCT研究偏倚風險評估結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 NOACs與依諾肝素在不同BMI亞組的有效性 2篇文獻報道了不同BMI亞組下NOACs與依諾肝素的主要VTE及VTE相關死亡率[14，16]。Meta分析結果顯示，在不同BMI亞組中，NOACs在降低主要VTE及VTE相關死亡率方面與依諾肝素比較，差異均無統計學意義：正常體質量[OR＝0.63，95%CI（0.26，1.51），P＝0.30]、超重[OR＝0.48，95%CI（0.22，1.04），P＝0.06]、肥胖[OR＝0.70，95%CI（0.40，1.25），P＝0.23]；不按BMI進行亞組分析時，Meta分析結果顯示，NOACs可顯著降低主要VTE及VTE相關死亡率[OR＝0.60，95%CI（0.43，0.83），P＝0.002]。結果見圖3。

圖3 NOACs與依諾肝素在不同BMI亞組的主要VTE及VTE相關死亡率的森林圖

2.3.2 NOACs與依諾肝素在不同BMI亞組的安全性 3篇文獻報道了不同BMI亞組下NOACs與依諾肝素的主要出血事件率、主要+臨床相關非主要出血事件率[14，16，19]，其中 2 篇文獻[14，16]報道了不同 BMI亞組下的主要出血事件率，3篇文獻[14，16，19]報道了不同 BMI亞組下的主要+臨床相關非主要出血事件率。Meta分析結果顯示，在不同BMI亞組中，NOACs與依諾肝素的主要出血事件率、主要+臨床相關非主要出血事件率比較，差異均無統計意義（P＞0.05）；不按BMI進行亞組分析時，Meta分析結果顯示，NOACs與依諾肝素的主要出血事件率、主要+臨床相關非主要出血事件率比較，差異仍無統計學意義（P＞0.05）（圖略）。

2.3.3 NOACs及阿司匹林在正常/超重對比肥胖/病態肥胖患者中的有效性和安全性 6篇文獻報道了正常/超重對比肥胖/病態肥胖患者的總VTE率[14―19]。Meta分析結果顯示，接受NOACs治療的肥胖/病態肥胖患者與正常/超重患者的總 VTE 率[OR＝1.28，95%CI（0.68，2.40），P＝0.45]、癥狀性VTE及全因死亡率[OR＝1.26，95%CI（0.81，1.95），P＝0.30]比較，差異均無統計學意義。與正常/超重患者（115/8 447）比較，肥胖/病態肥胖患者（68/5 036）的主要出血事件率更低，但差異無統計學意義[OR＝0.79，95%CI（0.58，1.08），P＝0.14]，結果見圖4～圖6；總出血事件率在2類人群中差異無統計學意義（P＞0.05）（圖略）。

圖4 正常/超重對比肥胖/病態肥胖患者的總VTE率森林圖

圖6 正常/超重對比肥胖/病態肥胖患者主要出血事件率森林圖

圖5 正常/超重對比肥胖/病態肥胖患者癥狀性VTE及全因死亡率森林圖

2.4 敏感性分析

逐個剔除各結局指標下納入數據合成的研究后，觀察最終結果是否穩定。由于一些結局指標納入數據合成的文獻僅2篇，如主要VTE及VTE相關死亡率，故無法進行敏感性分析。值得一提的是，對于正常體質量的患者，達比加群酯有效性優于依諾肝素[OR＝0.48，95%CI（0.24，0.97），P＝0.04][14]。對于超重的患者，阿哌沙班的有效性優于依諾肝素[OR＝0.30，95%CI（0.14，0.67），P＝0.003][16]。其他結局指標敏感性分析結果未發生方向性改變，提示本研究所得結果穩定。

3 討論

NOACs及阿司匹林被廣泛用于髖膝關節置換術后VTE的預防。然而，體質量會影響非瓣膜性房顫患者服用DOACs的有效性及安全性，而對于接受髖膝關節置換術的患者，體質量對NOACs的影響尚存爭議。本次Meta分析結果顯示：（1）對于正常體質量、超重及肥胖患者，NOACs與依諾肝素相比，具有相近的有效性與安全性。（2）接受NOACs及阿司匹林的患者，肥胖/病態肥胖與正常/超重患者在總VTE率、癥狀性VTE及全因死亡率、主要出血事件發生率方面無顯著差異。

國內外均有對比髖膝置換術后不同抗凝藥物預防VTE有效性與安全性的Meta分析研究，在不考慮體質量分組情況下，NOACs的有效性與安全性不劣于甚至優于依諾肝素[30―31]。在本研究中，不按BMI進行亞組分析時，NOACs在主要VTE及VTE相關死亡率方面優于依諾肝素的[OR＝0.60，95%CI（0.43，0.83），P＝0.002]，而在不同體質量亞組內的優勢卻不顯著。安全性方面，無論是否考慮體質量因素，NOACs的安全性均與依諾肝素相近。有部分研究發現，NOACs在極端體質量下治療VTE的療效優于非NOACs[32―33]。本研究的結果支持國際血栓與止血學會2021年更新的推薦——利伐沙班和阿哌沙班用于髖膝關節置換術后VTE一級預防時，不需要考慮體質量和BMI的影響[34]。

在本研究中，NOACs及阿司匹林在肥胖/病態肥胖和正常/超重患者中的有效性和安全性均相當。Aloi等[35]研究發現，NOACs治療VTE時，病態肥胖患者并沒有更高的VTE復發風險，與本研究的結果相似。相反，Halbur等[36]研究認為，基于體質量調整阿司匹林劑量可進一步減少關節置換術后的VTE發生率。值得一提的是，現有的數據提示利伐沙班相較于其他口服抗凝藥物，根據體質量調整需求可能更少[37]。

本研究存在的局限性為：（1）納入研究不完全是RCT。NOACs及阿司匹林在進行臨床試驗時，為了保證組間的可比性，由于體質量并非確切的影響因素，常常會進行平衡分配。所以少有RCT關注不同體質量分組間療效的差異，這也是導致納入文獻或RCT較少的主要原因。（2）體質量分類不夠詳細，缺失了低體質量、病態肥胖亞組。局限于作者的知識范圍，尚未找到有詳細研究NOACs或阿司匹林在低體質量患者中應用的研究。根據可獲得的資料，達比加群酯在BMI 35～40 kg/m2、BMI＞40 kg/m2亞組中也表現出與依諾肝素相當的有效性與安全性[14]。由于結局事件很少，阿司匹林的研究中BMI＞35 kg/m2的患者甚至無法滿足充分的結局比較[18]。阿司匹林基于體質量與其他口服抗凝藥物的比較也較少，最新的研究顯示，針對病態肥胖患者，阿司匹林的有效性優于NOACs[38]。（3）納入研究的藥物包括NOACs（如利伐沙班、阿哌沙班、達比加群酯）和阿司匹林，研究結果無法外推至未納入的其他NOACs如依度沙班。根據NOACs的有效性、安全性綜合排名[39]，利伐沙班、阿哌沙班、達比加群酯可作為代表藥物推薦用于預防VTE，所以本研究所覆蓋的藥物符合臨床實際需要。

綜上所述，體質量對NOACs及阿司匹林預防髖膝關節置換術后VTE有效性和安全性的影響并不顯著。本研究支持超重、肥胖患者在髖膝關節置換術后接受NOACs或阿司匹林預防VTE。