H型高血壓與腦小血管病總負荷及10年卒中發病風險的相關性研究

張曉倩，劉思睿，劉朝曦，范曉媛，侯波，有慧，朱以誠，馬超，馮逢，4

H型高血壓即合并高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）的原發性高血壓病［1-2］。在我國，約75%的高血壓患者存在血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高［3-4］?！吨袊哐獕悍乐沃改希?018年修訂版）》［5］建議，將Hcy水平升高診斷切點由10 μmol/L調整為15 μmol/L。高血壓是公認的腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）的獨立危險因素。流行病學研究證實，HHcy是腦卒中的危險因素，但其在一般人群中是以心腦血管疾病的危險因素存在還是隱性伴隨狀態存在，尚無定論［6］。既往少有研究評估H型高血壓與CSVD之間的關系，且僅有的研究結果還存在爭議［7-8］。本研究利用MRI評估CSVD總負荷，采用改良版Framingham卒中危險評分量表（modified Framingham Stroke Profile，mFSP）評估10年卒中發病風險［9-10］，并探討H型高血壓與CSVD總負荷及10年卒中發病風險的相關性，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2017年5月至2021年5月于北京協和醫院參與遺體捐獻隊列研究的受試者376例，其中男154例，女222例；中位年齡69（65，76）歲。納入標準：年齡＞55歲。排除標準：（1）繼發性高血壓者；（2）存在肝腎功能障礙、腫瘤、全身性或器質性病變，影響中樞神經系統功能者；（3）存在精神類疾病或藥源性認知功能損傷者；（4）非小血管性腦白質病變（如多發性硬化）、淀粉樣變、遺傳性及免疫相關CSVD者；（5）服用葉酸、B族維生素等影響Hcy水平的藥物者；（6）顱內外大動脈狹窄≥50%者；（7）不能配合病史采集者；（8）不能配合MRI檢查或影像學圖像評估受限者；（9）臨床資料不全者。診斷標準：（1）高血壓：兩次靜息狀態下測量收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP），取均值，其中SBP≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或DBP≥90 mm Hg，或患者主動報告有高血壓病史；（2）HHcy：Hcy＞15 μmol/L［11-12］。根據是否合并高血壓和HHcy將受試者分為H型高血壓組50例、單純HHcy組58例、單純高血壓組143例和對照組125例。本研究經中國醫學科學院基礎醫學研究所倫理委員會審核通過（批準號：031-2017），所有受試者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 采用統一設計的臨床資料登記表記錄受試者的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、心房顫動史、心血管病史、左心室肥厚史、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、Hcy、維生素B12。

1.2.2 影像學檢查指標收集及CSVD總負荷評估 在北京協和醫院放射科采用GE Discovery MR750W 3.0T MRI掃描儀，掃描序列包括矢狀位3D T1WI、軸位T2WI、液體衰減反轉恢復（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）序列、彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）、磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）和磁共振血管造影（magnetic reconance angiorgraphy，MRA）。觀察腦白質高信號（white matter hyperintensities，WMHs）、血管周圍間隙（perivascular spaces，PVSs）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和腔隙灶發生情況，結果判讀參考神經影像學血管性改變報告標準（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging，STRIVE）［13］。（1）依據Fazekas量表對WMHs進行評分，其中側腦室旁WMHs評分標準為：無病灶為0分，“帽狀”或鉛筆畫樣病灶為1分，光滑的“暈”狀病灶為2分，側腦室旁病灶延伸至腦深部白質為3分；腦深部WMHs評分標準為：無病灶為0分，可數的斑點狀病灶為1分，有融合趨勢的斑塊狀病灶為2分，不規則形融合病灶為3分；側腦室旁WMHs Fazekas量表評分為3分和/或腦深部WMHs Fazekas量表評分≥2分為中重度WMHs［14］。（2）通過T2WI序列觀察基底核區PVSs并計數。（3）通過SWI序列觀察低信號的CMBs檢出情況，并聯合T1WI、T2WI及FLAIR序列評價腔隙灶檢出情況。（4）CSVD總負荷計分遵循以下原則：①側腦室旁WMHs Fazekas量表評分為3分和/或腦深部WMHs Fazekas量表評分≥2分計為1分；②單側基底核區PVSs＞10個計為1分，兩側不對稱時取較嚴重側；③只要存在深部CMBs或腔隙灶即分別計為1分，不嚴格區分其解剖分布。將以上4項評分相加即獲得CSVD總負荷評分［15］。CSVD總負荷評分范圍為0～4分，其中0～2分為輕度、3～4分為重度［16］。

1.2.3 10年卒中發病風險評估 采用mFSP評估受試者10年卒中發病風險，評估項目包括年齡、性別、SBP及有無吸煙史、糖尿病史、心血管病史、心房顫動史、左心室肥厚史［9］。根據年齡和性別進行分層賦分，將各項分值相加得出mFSP評分，查表得出10年卒中發病風險，其中≥10%為高危、5%～10%為中危、≤5%為低危［17］。

1.3 統計學方法 應用IBM SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析。計量資料正態性檢驗采用Kolmogorov-Smirnov檢驗，方差齊性檢驗采用Levene檢驗，不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，并進行事后兩兩比較（Bonferroni法）；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；CSVD總負荷影響因素分析采用單因素及多因素Logistic回歸分析；10年卒中發病風險影響因素分析采用多元線性回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組臨床資料比較 四組有心血管病史者占比、有左心室肥厚史者占比、TG、LDL-C、FBG比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；四組年齡、男性占比、有吸煙史者占比、有飲酒史者占比、有糖尿病史者占比、有心房顫動史者占比、SBP、DBP、TC、HDL-C、Hcy、維生素B12比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中單純高血壓組有吸煙史者占比、有糖尿病史者占比、SBP、DBP高于對照組，HDL-C低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；單純HHcy組男性占比、Hcy高于對照組和單純高血壓組，有吸煙史者占比高于對照組，有糖尿病史者占比、SBP低于單純高血壓組，維生素B12低于對照組和單純高血壓組，差異有統計學意義（P＜0.05）；H型高血壓組年齡高于對照組，男性占比、有吸煙史者占比、有飲酒史者占比、TC、Hcy高于對照組和單純高血壓組，有心房顫動史者占比、SBP、DBP高于對照組、單純高血壓組和單純HHcy組，HDL-C低于對照組、單純高血壓組和單純HHcy組，維生素B12低于對照組和單純高血壓組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 四組影像學檢查指標、CSVD總負荷為重度者占比及10年卒中發病風險比較 四組CMBs檢出率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；四組側腦室旁WMHs Fazekas量表評分為3分者占比、腦深部WMHs Fazekas量表評分≥2分者占比、中重度WMHs檢出率、PVSs＞10個者占比、腔隙灶檢出率、CSVD總負荷為重度者占比、10年卒中發病風險比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中單純高血壓組PVSs＞10個者占比、10年卒中發病風險高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；單純HHcy組10年卒中發病風險低于單純高血壓組，但高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；H型高血壓組側腦室旁WMHs Fazekas量表評分為3分者占比高于對照組和單純高血壓組，腦深部WMHs Fazekas量表評分≥2分者占比高于對照組，中重度WMHs檢出率、CSVD總負荷為重度者占比、10年卒中發病風險高于對照組、單純高血壓組和單純HHcy組，PVSs＞10個者占比高于對照組和單純HHcy組，腔隙灶檢出率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 四組影像學檢查指標、CSVD總負荷為重度者占比及10年卒中發病風險比較Table 2 Comparison of imaging examination indexes, the proportion of severe CSVD total burden and the 10-year stroke risk among the four groups

2.3 CSVD總負荷影響因素分析 以CSVD總負荷為因變量（賦值：輕度=0，重度=1），以年齡（實測值）、性別（賦值：女=0，男=1）、吸煙史（賦值：無=0，有=1）、飲酒史（賦值：無=0，有=1）、糖尿病史（賦值：無=0，有=1）、心房顫動史（賦值：無=0，有=1）、心血管病史（賦值：無=0，有=1）、左心室肥厚史（賦值：無=0，有=1）、SBP（實測值）、DBP（實測值）、TC（實測值）、TG（實測值）、LDL-C（實測值）、FBG（實測值）、Hcy（實測值）、維生素B12（實測值）、合并高血壓和HHcy情況（賦值：未合并高血壓和HHcy=0，單純高血壓=1，單純HHcy=2，H型高血壓=3）為自變量，進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、性別、吸煙史、SBP和H型高血壓是CSVD總負荷的影響因素（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡、吸煙史和H型高血壓是CSVD總負荷的獨立影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 CSVD總負荷影響因素的單因素及多因素Logistic回歸分析Table 3 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of CSVD total burden

2.4 10年卒中發病風險影響因素分析 以10年卒中發病風險為因變量（實測值），以年齡（實測值）、性別（賦值：女性=0，男性=1）、吸煙史（賦值：無=0，有=1）、飲酒史（賦值：無=0，有=1）、糖尿病史（賦值：無=0，有=1）、心房顫動史（賦值：無=0，有=1）、心血管病史（賦值：無=0，有=1）、左心室肥厚史（賦值：無=0，有=1）、SBP（實測值）、DBP（實測值）、TC（實測值）、TG（實測值）、LDL-C（實測值）、FBG（實測值）、Hcy（實測值）、合并高血壓和HHcy情況（賦值：未合并高血壓和HHcy=0，單純高血壓=1，單純HHcy=2，H型高血壓=3）為自變量，按照P＜0.05進入、P＞0.10剔除的條件，進行多元線性回歸分析，結果顯示，年齡、性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、心房顫動史、心血管病史、左心室肥厚史及合并高血壓和HHcy情況是10年卒中發病風險的獨立影響因素（P＜0.05），見表4。

表4 10年卒中發病風險影響因素的多元線性回歸分析Table 4 Multiple linear regression analysis of influencing factors of 10-year predicted risk of stroke

3 討論

本研究結果顯示，與對照組比較，H型高血壓組年齡、男性占比、有吸煙史者占比、有飲酒史者占比、有心房顫動史者占比、SBP、DBP、TC、Hcy升高，HDL-C、維生素B12降低，側腦室旁WMHs Fazekas量表評分為3分者占比、腦深部WMHs Fazekas量表評分≥2分者占比、中重度WMHs檢出率、PVSs＞10個者占比、腔隙灶檢出率、CSVD總負荷為重度者占比、10年卒中發病風險更高；同時年齡、吸煙史和H型高血壓是CSVD總負荷的獨立影響因素，除mFSP包含項目外，H型高血壓是10年卒中發病風險的獨立影響因素。

年齡、性別、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥和吸煙是CSVD的傳統危險因素［18］。薈萃分析表明，CSVD組Hcy水平高于對照組，亞組分析顯示，腦白質損傷亞組及腔隙灶亞組Hcy水平升高最明顯［19］。相較于Toast卒中分型的其他亞型，CSVD合并腦白質疏松癥患者Hcy水平明顯升高，且Hcy水平升高與CSVD和腦白質疏松癥的嚴重程度相關［20］。但CMBs發生率與Hcy水平升高無明顯關系［21］，罕有研究報道PVSs與Hcy水平的關系。內皮功能受損可能是HHcy導致腦小血管損傷的核心機制：Hcy高水平累積可抑制一氧化氮合成與生物利用度、上調氧化因子、促進表觀遺傳改變（包括低甲基化和蛋白質N-高半胱氨酸化），進而導致內皮功能障礙和細胞凋亡、細胞間緊密連接斷裂和慢性腦內低灌注，促進CSVD的發生和進展［22］，但部分研究未得出HHcy與CSVD有相關性的結果［8］。CSVD總負荷彌補了既往單一影像學指標的缺陷。本研究結果顯示，H型高血壓組CSVD總負荷為重度者占比更多，H型高血壓是CSVD總負荷的獨立影響因素，該結果支持并擴展了上述研究結果。PVSs更多見的原因為H型高血壓損傷內皮細胞，導致小動脈壁通透性增加，腦脊液回流受阻使組織間液排出障礙，從而導致MRI可見的擴大的PVSs。本研究結果顯示，單純HHcy組與對照組PVSs＞10個者占比比較無統計學差異，與LI等［7］研究結果不一致，推測原因可能與LI等［7］研究對象為腦卒中患者及HHcy在一般老年人群中為“隱性致病”狀態有關。

本研究結果顯示，H型高血壓是CSVD總負荷的獨立影響因素，而Hcy水平及單純HHcy與CSVD總負荷無相關性，可能是由于HHcy同時合并高血壓具有協同作用。既往研究表明，高血壓合并HHcy對心腦血管疾病具有協同作用［7，23-24］，但多數研究以大動脈病變患者為研究對象或針對住院患者而設計。國內研究顯示，與單純高血壓患者相比，高血壓合并HHcy患者腦卒中發病率增加［23］。另一項歐洲跨國協作研究顯示，Hcy水平升高可導致高血壓患者心血管疾病風險呈現倍增效應［24］。其機制可能為：Hcy通過抑制內源性硫化氫的產生而激活血管緊張素轉換酶，從而加重高血壓，而兩者可引起血小板聚集，加之血脂異常和血流動力學改變，導致血栓和粥樣斑塊形成，進一步引發心腦血管惡性事件［25］。

研究顯示，CSVD的影像學指標［26-27］及CSVD總負荷［28］與腦卒中發生風險呈正相關。腦卒中危險因素眾多，各種危險因素之間既各自獨立又具有協同交互作用，故本研究選擇結合人口學資料及多種心血管風險因素的mFSP來評估10年卒中發病風險。本研究結果顯示，H型高血壓組10年卒中發病風險高于對照組、單純高血壓組和單純HHcy組，中位數達20%，處于高危，且H型高血壓是10年卒中發病風險的獨立影響因素。以腦卒中患者為研究對象的研究顯示，H型高血壓與首次缺血性腦卒中密切相關，H型高血壓是復發性缺血性腦卒中的獨立危險因素〔OR=2.990，95%CI（1.176，7.600）〕［29］；H型高血壓患者采用降Hcy療法治療，可明顯降低腦卒中發生風險［30］。

綜上所述，H型高血壓患者影像學檢查指標異常檢出率、CSVD總負荷、10年卒中發病風險增加，H型高血壓是CSVD總負荷及10年卒中發病風險的影響因素。重視高血壓及HHcy的協同作用，防治危險因素，對降低CSVD及腦卒中發生率具有積極作用。本研究同樣存在一定局限性：首先，本研究為橫斷面觀察性研究，H型高血壓組僅有50例患者，樣本量較小，未來需要多中心、大樣本量及10年真實腦卒中發病率或縱向干預研究支持本研究結論；其次，mFSP基于美國居民心臟研究而建立，是否完全適用于中國人群，還需進一步研究證實；再次，葉酸和維生素B12是Hcy代謝的重要輔酶，限于本研究設計，未納入血清葉酸水平，今后研究可進一步完善相關觀察指標。

作者貢獻：張曉倩進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析；張曉倩、劉思睿、侯波、朱以誠、馬超進行資料收集；張曉倩、劉思睿進行資料整理；張曉倩、范曉媛撰寫論文；張曉倩、劉朝曦、范曉媛進行統計學處理；有慧、馮逢進行論文的修訂；馮逢負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。