術后輔助化療對伴有復發危險因素的ⅠB期非小細胞肺癌患者復發的影響研究

王瀚森，姜俊杰，王明，吳爽，陳玲，趙瑞，王秋桐

肺癌在全球的發病率和死亡率一直居高不下，2020年全球約180萬人死于肺癌［1］，其中以非小細胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）最為常見。手術切除是早期NSCLC患者的標準療法，但患者術后預后差異較大，約40%的早期NSCLC患者會復發，術后5年生存率為37%～53%［2］。所以，有必要針對早期NSCLC患者進行術后輔助化療，但目前對伴有復發高危因素的ⅠB期NSCLC患者是否進行術后輔助化療仍存有爭議。《2021版美國國家綜合癌癥網絡非小細胞肺癌指南》［3］提出對存在高危因素（低分化腫瘤、腫瘤直徑＞4 cm、胸膜浸潤、行楔形手術切除術等）的ⅠB期NSCLC患者推薦進行術后輔助化療，但《中華醫學會腫瘤學分會肺癌臨床診療指南（2021版）》［4］卻提示即使ⅠB期NSCLC患者存在低分化腫瘤、胸膜浸潤等高危因素，也不推薦對其進行術后輔助化療。PARK等［5］研究結果顯示，術后輔助化療不會改善ⅠB期NSCLC患者預后，包括存在低分化腫瘤、淋巴管癌栓等高危因素的患者。而ZHANG等［6］的研究結果顯示，術后輔助化療可提高ⅠB期胸膜浸潤患者的5年無病生存率。此外，既往研究還提示，淋巴結清掃數量較少、淋巴管癌栓、血管癌栓、微乳頭/實體病理模式腺癌是影響早期NSCLC患者復發的高危因素，對于伴有上述因素的患者，術后輔助化療作用尚不明確［7-10］。為了明確上述爭議，本研究探究了術后輔助化療對伴有復發危險因素的ⅠB期NSCLC患者復發的影響，以期為確定術后輔助化療對伴有復發危險因素的ⅠB期NSCLC患者的作用提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月至2019年1月滄州市中心醫院腫瘤科收治的ⅠB期NSCLC患者380例。納入標準：（1）接受R0手術切除（楔形、肺葉、肺段、全肺）并行淋巴結清掃術或采樣。（2）符合2017年《第八版美國癌癥聯合委員會TNM分期標準》［11］中T1abc～2aN0M0期的診斷標準。（3）年齡＞18歲。（4）病歷信息、隨訪記錄完整。（5）術后生存時間＞1個月。（6）若患者接受術后輔助化療，則需按照要求完成4個治療周期。化療方案：肺腺癌患者首選培美曲塞-順鉑方案，肺鱗癌患者根據醫師綜合評判和患者意愿在紫杉醇-卡鉑、多西他賽-順鉑、長春瑞濱-卡鉑、吉西他濱-順鉑四個方案中選取一個，其他病理學分型患者從上述五個方案中選取一個。排除標準：（1）小細胞肺癌、大細胞肺癌患者；（2）淋巴上皮癌、腺樣囊性癌等不常見癌癥類型患者；（3）術后接受輔助化療以外的其他治療方式（靶向治療、放療、免疫治療）患者；（4）術前接受輔助放化療患者；（5）NSCLC非第一原發性腫瘤患者；（6）存在影響生存的嚴重合并癥患者。本研究經滄州市中心醫院倫理委員會審核通過，所有患者簽署知情同意書。

1.2 資料收集 （1）收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤原發位置、腫瘤分化程度、病理學分型、手術類型、腫瘤直徑、淋巴結清掃個數、美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分、術后輔助化療情況、胸膜浸潤情況、吸煙史、脈管癌栓（分為血管癌栓和淋巴管癌栓）及合并腦血管病、心血管病、糖尿病、高血壓情況。（2）統計患者無復發生存期（recurrence free survival，RFS），RFS指NSCLC患者術后無癌狀態至再次出現腫瘤復發、因肺癌致死或隨訪截止的時間段［12］。本研究主要觀察指標為中位無復發生存期（median recurrence free survival，mRFS），次要觀察指標為無復發生存率。

1.3 隨訪情況 本研究隨訪時間截至2021-12-01，隨訪時間為11～69個月，中位隨訪時間為41個月。患者在經CT檢查確診后前2年內每3～6個月來院進行1次隨訪檢查，此后每6個月進行1次，持續5年或直至患者復發，隨訪期間患者因肺癌致死也視為復發。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討ⅠB期NSCLC患者復發影響因素；使用Graphpad Prsim軟件，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗比較mRFS、無復發生存率。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 復發情況及臨床資料 380例患者中有194例復發，將其作為復發組，其余為未復發組。兩組年齡、性別、腫瘤原發位置、腫瘤分化程度、病理學分型、手術類型、腫瘤直徑、ECOG評分、術后輔助化療率、胸膜浸潤發生率、吸煙史、脈管癌栓發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；復發組淋巴結清掃數量≥10個者占比、合并腦血管病者占比、合并心血管病者占比、合并高血壓者占比高于未復發組，合并糖尿病者占比低于未復發組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 ⅠB期NSCLC患者復發影響因素的多因素Logistic回歸分析 以表1中所有變量為自變量，患者復發情況為因變量（賦值：未復發=1，復發=2），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，術后輔助化療是ⅠB期NSCLC患者復發的保護因素，脈管癌栓、合并腦血管病是ⅠB期NSCLC患者復發的危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 ⅠB期NSCLC患者復發影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of recurrence in patients with stage ⅠB NSCLC patients

2.3 mRFS及3年、5年累積無復發生存率 本研究中伴有復發危險因素（發生脈管癌栓、合并腦血管病）的ⅠB期NSCLC患者共238例，根據是否接受術后輔助化療分為輔助化療組（n=190）和未輔助化療組（n=48）。輔助化療組mRFS為59個月，長于未輔助化療組的34個月，差異有統計學意義（χ2=16.53，P＜0.001）。輔助化療組3年、5年累積無復發生存率（13.8%、45.1%）高于未輔助化療組（44.8%、22.2%），差異有統計學意義（χ2值分別為16.530、3.3987，P值分別為＜0.001、0.018），見圖1。接受術后輔助化療的伴有脈管癌栓的ⅠB期NSCLC患者（n=44）mRFS為38個月，與未接受術后輔助化療患者（n=31）相等，差異無統計學意義（χ2=0.949，P=0.330），見圖2A。對伴有脈管癌栓的ⅠB期NSCLC患者進行亞組分析，結果顯示，接受術后輔助化療的伴有血管癌栓的ⅠB期NSCLC患者（n=22）mRFS短于伴有淋巴管癌栓的患者（n=22），差異有統計學意義（40個月比31個月，χ2=5.144，P=0.023）。接受術后輔助化療的合并腦血管病的ⅠB期NSCLC患者（n=30）mRFS為35個月，長于未接受術后輔助化療患者（n=19）的28個月，差異有統計學意義（χ2=4.135，P=0.042），見圖2B。對伴有復發危險因素數量進行統計，伴有0個危險因素患者142例，伴有1個危險因素患者178例，伴有2個危險因素患者60例。伴有0個危險因素與伴有1個危險因素的ⅠB期NSCLC患者的mRFS比較，差異無統計學意義（51個月比60個月，χ2=1.825，P=0.177）；伴有0個危險因素的ⅠB期NSCLC患者的mRFS長于伴有2個危險因素的患者（51個月比38個月，χ2=28.250，P＜0.001）；伴有0個危險因素與伴有1個危險因素的ⅠB期NSCLC患者3年累積無復發生存率比較，差異無統計學意義（75.4%比71.9%，χ2=0.687，P=0.315）；伴有0個危險因素的ⅠB期NSCLC患者5年累積無復發生存率低于伴有1個危險因素的患者，差異有統計學意義（31.5%比49.0%，χ2=2.389，P=0.023），見圖2C。此外，經術后輔助化療的伴有2個危險因素的ⅠB期NSCLC患者（n=56）mRFS為38個月，長于未接受術后輔助化療患者（n=4）的21.5個月，差異有統計學意義（χ2=7.362，P=0.007），見圖2D。

圖1 輔助化療組和未輔助化療組生存曲線Figure 1 Survival curve of adjuvant chemotherapy group and nonadjuvant chemotherapy group

圖2 接受術后輔助化療與未接受術后輔助化療的伴有不同復發危險因素的ⅠB期NSCLC患者的生存曲線Figure 2 Survival curves of stage I B NSCLC patients with different recurrence risk factors who received postoperative adjuvant chemotherapy and those who did not

3 討論

目前，早期肺癌的標準治療方式還是手術切除，輔助化療是切除術后的重要輔助治療手段。但由于影響患者術后生存的因素較多，尤其是ⅠB期NSCLC患者（包括高危因素患者）5年生存率較低，其是否行術后輔助化療缺少科學的數據作為理論依據［13］。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，術后輔助化療、合并腦血管病、脈管癌栓是ⅠB期NSCLC患者復發的影響因素。術后輔助化療可清除手術不能清除的潛在病灶和微轉移癌細胞［14］，繼而改善患者預后。腦梗死、腦出血、急性缺血性卒中等腦血管病是NSCLC患者預后的影響因素，但多見于晚期患者［15-17］。脈管癌栓分為血管癌栓和淋巴管癌栓，有3%～30%的NSCLC患者發生脈管癌栓，但目前研究表明，出現血管癌栓是腫瘤細胞轉移的信號，癌栓通過靜脈進入機體循環系統，可能會促進NSCLC患者的復發或者遠端轉移［18-19］。

既往研究結果提示，早期NSCLC患者行術后輔助化療可延長RFS［12-13，20］。但也有不同研究指出術后輔助化療并不能改善ⅠB期NSCLC患者預后［21-22］。ZHANG等［6］和CHOI等［23］研究結果指出，術后輔助化療能夠降低伴有復發高危因素的ⅠB期NSCLC患者復發風險。本研究結果顯示，輔助化療組mRFS長于未輔助化療組。羅瑞星等［24］研究結果指出，術后輔助化療雖然可能在短期內對腫瘤細胞的轉移或者復發有抑制作用，但其效果會隨著時間延長而減弱。但本研究結果顯示，輔助化療組 3年、5年累積無復發生存率高于未輔助化療組，MORGENSZTERN等［25］的研究結果也提示，術后輔助化療提高了ⅠB期NSCLC患者5年總生存率，這可能與術后輔助化療有助于延長患者RFS和抑制腫瘤細胞增殖、轉移、復發有關。

既往研究對血管癌栓和淋巴管癌栓對早期肺癌患者預后的影響還存在爭議，如WANG等［26］研究指出血管癌栓是NSCLC患者預后的獨立影響因素，但GUGLIELMETTI等［27］卻提示淋巴管癌栓是NSCLC患者RFS的獨立影響因素。本研究結果顯示，術后輔助化療并未延長伴有脈管癌栓的ⅠB期NSCLC患者的mRFS，但亞組分析結果顯示，接受術后輔助化療的伴有血管癌栓的ⅠB期NSCLC患者mRFS短于伴有淋巴管癌栓的患者，提示血管癌栓可能是接受術后輔助化療的ⅠB期NSCLC患者復發的高危因素。本研究結果顯示，合并腦血管病是ⅠB期NSCLC患者復發的危險因素，且接受術后輔助化療的合并腦血管病的ⅠB期NSCLC患者mRFS長于未接受輔助化療患者。但EMRE等［18］研究指出，接受鉑類藥物化療可能會增加肺癌患者卒中發生風險。所以，臨床有必要在ⅠB期NSCLC患者術后輔助化療過程中加強腦血管病相關癥狀的監測。

本研究結果顯示，伴有0個危險因素與伴有1個危險因素的ⅠB期NSCLC患者的mRFS比較，差異無統計學意義，但伴有0個危險因素的ⅠB期NSCLC患者的mRFS長于伴有2個危險因素的患者。這與彭勝祖等［28］的研究結果存在差異，其指出隨著高危因素評分增加，患者預后越來越差。本研究結果顯示，伴有0個危險因素與伴有1個危險因素的ⅠB期NSCLC患者3年累積無復發生存率比較差異無統計學意義，但5年累積無復發生存率低于伴有1個危險因素的患者，可能與伴有1個危險因素的患者中接受術后輔助化療者較多有關。此外，經術后輔助化療的伴有2個危險因素的ⅠB期NSCLC患者mRFS長于未接受術后輔助化療患者，提示術后輔助化療可降低伴有多個復發危險因素的ⅠB期NSCLC患者的復發風險。這與我國現行的《中華醫學會腫瘤學分會肺癌診療指南（2021版）》［4］推薦的治療策略存在爭議。可能與本研究接受術后輔助化療的伴有復發危險因素的ⅠB期NSCLC患者數量較少有關。

綜上所述，術后輔助化療可延長ⅠB期NSCLC尤其是伴有復發危險因素患者的mRFS。但本研究也存在一定局限性，如基礎病導致的死亡會對結果產生影響，納入患者的病理學分類還有待細化，尤其是微乳頭/實體病理模式腺癌，且本研究僅為單中心、小樣本量研究，未來需要多中心、大樣本量研究進一步驗證本研究結論。

作者貢獻：王瀚森、王秋桐進行文章的構思與設計，撰寫論文，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理；王瀚森、趙瑞、王秋桐進行研究的實施與可行性分析、論文修訂；姜俊杰、王明進行資料收集、整理；吳爽、陳玲、王秋桐進行統計學處理。

本文無利益沖突。