肺炎支原體肺炎患兒發(fā)生慢性咳嗽的影響因素及其列線圖模型構(gòu)建

申永旺，張鈺，張麗珍，田君平，梁海聯(lián)，陳欣

肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）是兒童肺炎常見的類型之一，在社區(qū)兒童中高發(fā)［1］。相關(guān)研究顯示，MPP是導(dǎo)致兒童慢性咳嗽的主要病因之一［2］，這不僅會造成患兒反復(fù)就醫(yī)，影響患兒生活質(zhì)量和生長發(fā)育，還會給患兒家庭造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［3-4］。因此，本研究對MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的相關(guān)危險因素進(jìn)行研究，并建立個體化預(yù)測MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的列線圖模型，旨在指導(dǎo)臨床甄別伴有慢性咳嗽高風(fēng)險的MPP患兒，并及時給予預(yù)防性的治療，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月至2022年1月定州市人民醫(yī)院收治的MPP患兒245例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合兒童MPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；（2）年齡≥5歲；（3）肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）抗體滴度≥1∶160，恢復(fù)期MP抗體滴度呈現(xiàn)4倍及以上增高。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他系統(tǒng)慢性疾病；（2）近半個月內(nèi)使用過激素和免疫抑制劑；（3）有哮喘病史。本研究經(jīng)定州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（hx-2020-01），所有患兒家屬簽署知情同意書。

1.2 慢性咳嗽診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南（2013年修訂）》［6］中關(guān)于兒童慢性咳嗽的診斷標(biāo)準(zhǔn)，兒童咳嗽癥狀持續(xù)≥4周即診斷為慢性咳嗽。根據(jù)MPP患兒慢性咳嗽發(fā)生情況將其分為慢性咳嗽組和對照組。

1.3 觀察指標(biāo) （1）一般資料。包括性別、年齡、慢性咳嗽病史、過敏性疾病史、父母吸煙史。（2）肺炎患病情況。包括患兒發(fā)熱時間、體溫、肺內(nèi)干/濕啰音情況、開始治療時間（患兒發(fā)病到接受規(guī)范化治療的時間）以及胸部影像學(xué)表現(xiàn)（包括胸腔積液、肺部大片實(shí)變影）。（3）血清學(xué)指標(biāo)。抽取患兒入院后第2天清晨肘靜脈血5 ml，進(jìn)行血清學(xué)指標(biāo)檢測。血清CRP采用免疫散射比濁法檢測，IgE采用全自動生化免疫分析儀測定，試劑盒由羅氏公司提供。血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測定。采用全自動血細(xì)胞分析儀進(jìn)行血常規(guī)檢查，并根據(jù)血常規(guī)指標(biāo)計算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophilto-lymphocyte ratio，NLR）和血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）。（4）呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）。采用無錫市尚沃醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)的納庫倫呼氣分析儀檢測患兒FeNO。操作方法：排空患兒肺內(nèi)氣體后囑其用嘴緊扣過濾嘴，指導(dǎo)其深吸氣并平穩(wěn)呼氣，設(shè)定呼氣流速為50 ml/s、時間為10 s，嚴(yán)格按照儀器說明書進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計量資料以〔M（P25，P75）〕表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。采用R語言包中的“glmnet”包對MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的影響因素進(jìn)行LASSO回歸變量篩選，采用多因素Logistic回歸分析探討MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的影響因素并構(gòu)建其列線圖模型，采用Bootstrap法重復(fù)抽樣1 000次、ROC曲線、校準(zhǔn)曲線和決策曲線評估列線圖模型的預(yù)測效能。

2 結(jié)果

2.1 慢性咳嗽發(fā)生率及觀察指標(biāo) 245例MPP患兒中有61例發(fā)生慢性咳嗽，發(fā)生率為24.9%。兩組性別、年齡、有過敏性疾病史者占比、有肺內(nèi)干/濕啰音者占比、有胸腔積液者占比、有肺部大片實(shí)變影者占比、PLR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。慢性咳嗽組有慢性咳嗽病史、有父母吸煙史、發(fā)熱時間＞7 d、體溫≥38.5 ℃、開始治療時間＞3 d者占比及CRP、IgE、PCT、NLR、FeNO高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組觀察指標(biāo)比較Table 1 Comparison of observation indexes between the two groups

2.2 MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽影響因素的LASSO、多因素Logistic回歸分析 以患兒是否發(fā)生慢性咳嗽（賦值：是=1，否=0）為因變量，以表1中P＜0.1的指標(biāo)作為自變量進(jìn)行LASSO回歸分析，結(jié)果顯示，慢性咳嗽病史、父母吸煙史、發(fā)熱時間＞7 d、體溫≥38.5 ℃、開始治療時間＞3 d、CRP、IgE、NLR、FeNO是MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的影響因素，見圖1。以LASSO回歸分析中有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，發(fā)熱時間＞7 d、體溫≥38.5 ℃、開始治療時間＞3 d、IgE、NLR、FeNO是MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of chronic cough in children with MPP

圖1 LASSO回歸分析結(jié)果Figure 1 LASSO regression analysis result

2.3 MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的列線圖模型構(gòu)建與驗(yàn)證基于多因素Logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的列線圖模型，即通過垂直線在列線圖頂端的分值線上獲得各變量分值，所有變量分值相加獲得總分，總分對應(yīng)的預(yù)測值即為MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的概率，見圖2。采用Bootstrap法重復(fù)抽樣1 000次，結(jié)果顯示，列線圖模型預(yù)測MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的一致性指數(shù)為0.847。ROC曲線分析結(jié)果顯示，列線圖模型預(yù)測MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的AUC為0.817〔95%CI（0.743，0.985）〕，見圖3。列線圖模型預(yù)測MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的校準(zhǔn)曲線與實(shí)際曲線基本接近，見圖4。決策曲線分析結(jié)果顯示，當(dāng)閾值概率為0.10～0.65時，列線圖模型預(yù)測MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的凈獲益率＞0，見圖5。

圖2 MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的列線圖模型Figure 2 Nomogram model of chronic cough in children with MPP

圖3 列線圖模型預(yù)測MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的ROC曲線Figure 3 ROC curve of nomogram model for predicting chronic cough in children with MPP

圖4 列線圖模型預(yù)測MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的校準(zhǔn)曲線Figure 4 Calibration curve of nomogram model for predicting chronic cough in children with MPP

圖5 列線圖預(yù)測模型決策曲線Figure 5 Clinical decision curve of nomogram prediction model

3 討論

3.1 建立MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽列線圖模型的價值MPP是兒科常見的呼吸道感染性疾病之一［7］，近年來MPP與慢性咳嗽的關(guān)系受到臨床廣泛關(guān)注［8］，國內(nèi)眾多研究結(jié)果顯示，28.12%～54.78%的慢性咳嗽患兒MPP抗體檢測呈陽性，這表明MPP感染是兒童慢性咳嗽的重要病因之一［9-10］。MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽會導(dǎo)致其反復(fù)就醫(yī)，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量和生長發(fā)育，同時給患兒家庭造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［4］。因此，若能探尋一種預(yù)測慢性咳嗽發(fā)生的有效方法，極可能對臨床醫(yī)師判斷MPP患兒病情、合理制定治療方案具有重要指導(dǎo)價值。但MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的危險因素較多，如何選擇危險因素并建立效能良好的預(yù)測模型成為臨床迫切需要解決的問題之一。列線圖模型是一種通過多因素Logisitic回歸模型篩選危險因素，并將復(fù)雜的回歸方程和相關(guān)危險因素轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢暬瘓D形，可作為終點(diǎn)事件的預(yù)測工具［11］，因其具有直觀、便于理解的優(yōu)勢，已廣泛用于疾病的預(yù)測［12-13］。

3.2 MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的影響因素 本研究結(jié)果顯示，發(fā)熱時間＞7 d、體溫≥38.5 ℃、開始治療時間＞3 d、IgE、NLR、FeNO是MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的獨(dú)立影響因素。MP感染機(jī)體后其末端黏附蛋白黏附于呼吸道上皮表面并進(jìn)一步侵入上皮細(xì)胞，在這個過程中會激活粒細(xì)胞，誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生多種炎癥因子，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生。MP感染機(jī)體后可以在呼吸道持續(xù)數(shù)月，致使患兒發(fā)生持續(xù)的炎癥反應(yīng)及氣道高反應(yīng)［14-16］，從而引發(fā)慢性咳嗽，因此炎癥反應(yīng)是MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的重要病理基礎(chǔ)。發(fā)熱時間＞7 d及體溫≥38.5 ℃提示患兒感染MP后炎癥反應(yīng)較為嚴(yán)重，且持續(xù)時間較長，而持續(xù)和嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致氣道高反應(yīng)的長期存在，進(jìn)而引起慢性咳嗽的發(fā)生。目前多采用阿奇霉素治療MPP，阿奇霉素可以直接抑制MP生長、減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)、降低氣道高反應(yīng)性，因此越早使用越容易減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，而治療時間越晚，則MPP患兒越容易發(fā)生慢性咳嗽。

IgE是由呼吸道與消化道黏膜固有層漿細(xì)胞分泌的蛋白，其對肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞具有較高的親和性，并可特異性結(jié)合相應(yīng)抗原抗體。據(jù)報道，IgE升高提示機(jī)體可能存在Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)［17］。研究指出，MPP患兒IgE升高會促進(jìn)多種細(xì)胞遞質(zhì)、炎癥因子釋放，參與氣道慢性非特異性炎癥反應(yīng)，損傷呼吸道上皮細(xì)胞，從而導(dǎo)致慢性咳嗽的發(fā)生［18］。

NLR可有效反映肺炎患者的病情嚴(yán)重程度［19］。相關(guān)研究顯示，MPP患兒NLR水平明顯升高，其不僅可以判斷患兒病情嚴(yán)重程度，同時還對患兒臨床預(yù)后具有良好的預(yù)測價值［20-21］。本研究結(jié)果亦顯示，NLR升高是MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的危險因素。

FeNO可反映嗜酸粒細(xì)胞導(dǎo)致的氣道炎癥［22-23］。王天玥等［24］研究顯示，F(xiàn)eNO水平升高提示患兒存在氣道高反應(yīng)性，而氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性是慢性咳嗽的病理基礎(chǔ)，因此FeNO可以預(yù)測慢性咳嗽的發(fā)生。

3.3 基于MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的影響因素構(gòu)建列線圖模型 本研究基于發(fā)熱時間＞7 d、體溫≥38.5 ℃、開始治療時間＞3 d、IgE、NLR、FeNO構(gòu)建了MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的列線圖模型，并對其進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示，采用Bootstrap法重復(fù)抽樣1 000次，列線圖模型預(yù)測MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的一致性指數(shù)為0.847。ROC曲線分析結(jié)果顯示，列線圖模型預(yù)測MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的AUC為0.817〔95%CI（0.743，0.985）〕。列線圖模型預(yù)測MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的校準(zhǔn)曲線與實(shí)際曲線基本接近。決策曲線分析結(jié)果顯示，當(dāng)閾值概率為0.10～0.65時，列線圖模型預(yù)測MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的凈獲益率＞0。

綜上所述，發(fā)熱時間＞7 d、體溫≥38.5 ℃、開始治療時間＞3 d、IgE、NLR、FeNO是MPP患兒發(fā)生慢性咳嗽的獨(dú)立影響因素，本研究基于上述指標(biāo)構(gòu)建的列線圖預(yù)測模型可以在一定程度上預(yù)測MPP患兒慢性咳嗽的發(fā)生風(fēng)險，可用于篩選慢性咳嗽高風(fēng)險的MPP患兒，這對針對性的預(yù)防和治療具有重要指導(dǎo)價值。且該模型中的相關(guān)指標(biāo)較為簡單，有利于基層醫(yī)院使用。本研究樣本量小，可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定偏倚，且未能使用獨(dú)立樣本對構(gòu)建的列線圖模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，后續(xù)需要進(jìn)行多中心、大樣本量研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：申永旺進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實(shí)施與可行性分析，論文撰寫、修訂，統(tǒng)計學(xué)處理；張麗珍進(jìn)行資料收集；田君平、梁海聯(lián)進(jìn)行資料整理；陳欣負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；張鈺對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。