肢體遠隔缺血預適應訓練對腦梗死患者炎癥因子、腦源性神經營養因子及預后的影響

馮博，李媛，常立國，趙彩君，左秀婷，肖太星

腦梗死又稱缺血性卒中，指各種原因引發的局部腦組織區域血液供應障礙導致腦組織缺血缺氧性變性壞死，繼而產生神經功能缺失表現，如偏癱、共濟失調、構音障礙等［1-2］。資料顯示，多數老年人伴有高血壓、糖尿病等基礎疾病，是腦梗死多發人群，且近年來腦梗死發病率呈上升趨勢，給家庭、社會帶來極大的經濟負擔［3］。近年來研究表明，肢體遠隔缺血預適應訓練是通過對遠離心臟組織、器官進行短暫缺血再灌注，以預防其他器官在急性缺血或再灌注時損傷，具有無創、易于操作等優勢，是改善腦梗死患者預后的有效方法之一［4］。炎癥反應是腦缺血后的主要損傷反應之一，ORLANDI等［5］研究證實通過臨床手段減輕腦梗死患者缺血后腦組織炎癥反應可有效保護腦功能，有助于改善患者預后。而腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）及其受體是神經系統含量最多的神經營養因子，因此在腦梗死患者臨床治療過程中，檢測炎癥因子、BDNF有助于評估患者神經功能及預后［6］。本研究旨在探討肢體遠隔缺血預適應訓練對腦梗死患者炎癥因子、BDNF及預后的影響，以期為腦梗死患者的臨床治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年1月至2021年3月聊城市第三人民醫院收治的腦梗死患者130例，將2020年1—7月納入的患者作為對照組（n=55），2020年8月至2021年3月納入的患者作為研究組（n=75）。納入標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［7］中腦梗死的診斷標準，且發病至入院時間＜48 h；（2）影像學檢查發現顱內大動脈存在中重度狹窄，狹窄率＞50%；（3）可正常交流溝通。排除標準：（1）存在心源性栓塞、行支架成形術或伴心臟病的腦梗死者；（2）合并肝腎功能異常、免疫功能異常、惡性腫瘤等疾病者；（3）合并雙相情感障礙、阿爾茨海默病、抑郁癥者。兩組性別、年齡及有高血壓、糖尿病者占比比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究經聊城市第三人民醫院醫學倫理委員會審批（2020029），所有患者簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of the general data between the two groups

1.2 治療方法 所有患者入院后臥床并進行生命體征監測，維持呼吸穩定。對照組給予常規藥物治療，包括抗血小板、抗凝、降壓降脂、營養神經治療，依據患者實際身體狀況給予相應藥物劑量及療程。研究組在對照組基礎上給予肢體遠隔缺血預適應訓練，具體步驟：采用雙臂血壓計（遼寧輔仁醫療科技有限公司）將患者雙上肢肱動脈加壓至180～200 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），維持5 min后放氣休息10 min，此過程為1個循環，5個循環/次，1次/d，共訓練6個月，前期由醫護人員進行操作，后期對患者家屬培訓后在家中進行訓練。

1.3 觀察指標 （1）美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分。分別于治療前、治療1個月后、治療6個月后采用NIHSS［8］評估患者神經功能，NIHSS從意識水平、凝視、視野、上下肢運動、肢體共濟失調等11個方面進行評估，評分范圍為0～42分，分數越高提示患者神經功能損傷越嚴重。（2）腦血流動力學指標。分別于治療前、治療1個月后采用無創經顱多普勒超聲檢測患者大腦中動脈平均血流速度（mean cerebral artery blood flow velocity，Vm）、搏動指數（pulsatility index，PI）。（3）外周血炎癥因子、BDNF。分別于治療前、治療1個月后抽取患者晨起外周靜脈血10 ml，離心10 min（離心半徑12.5 cm，離心速度3 000 r/min），分離上層血清后均分為2等份并標號，-20 ℃下保存備用。一份血清采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清IL-6、CRP、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），另外一份血清采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清BDNF，試驗所用試劑盒均購于上海酶聯生物科技有限公司。（4）主要不良心血管事件發生情況：采用定期復診、電話等方式對入組患者進行為期1年的隨訪（隨訪截至2022-06-30）。記錄患者主要不良心血管事件（急性心肌梗死、心力衰竭、心絞痛、心源性死亡）發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；重復測量資料采用雙因素重復測量方差分析；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NIHSS評分 治療方法與時間在NIHSS評分上存在交互作用（P＜0.05）；時間、治療方法在NIHSS評分上主效應均顯著（P＜0.05）。治療1、6個月后兩組NIHSS評分分別低于本組治療前，治療6個月后兩組NIHSS評分分別低于本組治療1個月后，且研究組治療1、6個月后NIHSS評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組不同時間NIHSS評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of NIHSS score between the two groups at different time

表2 兩組不同時間NIHSS評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of NIHSS score between the two groups at different time

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；b表示與本組治療1個月后比較，P＜0.05

組別 例數 治療前 治療1個月后 治療6個月后對照組 5 5 1 2.0±2.3 8.2±1.7 a 5.2±0.9 ab研究組 7 5 1 2.1±2.2 6.9±1.2 a 3.3±0.8 ab F值 F交互=4 5 5.8 8 8，F時間=2 2 0.6 0 6，F組間=7 8.0 1 9 P值 P交互＜0.0 0 1，P時間＜0.0 0 1，P組間＜0.0 0 1

2.2 腦血流動力學指標 兩組治療前Vm、PI比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療1個月后，兩組Vm分別快于本組治療前，PI分別低于本組治療前，且研究組Vm快于對照組，PI低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后腦血流動力學指標比較（±s）Table 3 Comparison of cerebral hemodynamic indexes between the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后腦血流動力學指標比較（±s）Table 3 Comparison of cerebral hemodynamic indexes between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；Vm=大腦中動脈平均血流速度，PI=搏動指數

組別 例數 Vm（cm/s） PI治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后對照組 55 29.4±3.6 33.0±2.8a 1.12±0.25 1.04±0.10a研究組 75 29.7±3.6 37.6±2.6a 1.09±0.24 0.82±0.16a t值 0.517 9.767 0.692 8.986 P值 0.606 ＜0.001 0.490 ＜0.001

2.3 外周血炎癥因子、BDNF 兩組治療前IL-6、CRP、TNF-α、BDNF比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療1個月后，兩組IL-6、CRP、TNF-α分別低于本組治療前，BDNF分別高于本組治療前，且研究組IL-6、CRP、TNF-α低于對照組，BDNF高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后外周血炎癥因子、BDNF比較（±s）Table 4 Comparison of inflammatory factors and BDNF in peripheral blood between the two groups before and after treatment

表4 兩組治療前后外周血炎癥因子、BDNF比較（±s）Table 4 Comparison of inflammatory factors and BDNF in peripheral blood between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；TNF-α=腫瘤壞死因子α，BDNF=腦源性神經營養因子

組別 例數 IL-6（ng/L） CRP（pg/L） TNF-α（ng/L） BDNF（μg/L）治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后 治療前 治療1個月后對照組 55 59.3±10.0 44.7±8.2a 98.2±12.4 59.1±8.3a 84.6±10.0 55.7±4.6a 3.59±0.62 5.42±0.42a研究組 75 59.9±10.1 31.1±4.3a 99.1±12.5 40.3±4.2a 85.9±10.0 35.1±2.7a 3.64±0.60 6.67±0.35a t值 0.346 12.247 0.394 16.933 0.736 32.038 0.463 18.476 P值 0.730 ＜0.001 0.695 ＜0.001 0.463 ＜0.001 0.644 ＜0.001

2.4 主要不良心血管事件發生情況 隨訪1年，130例患者共失訪7例（隨訪時間均＞6個月），其中對照組3例、研究組4例；研究組主要不良心血管事件發生率（7.0%）低于對照組（23.1%），差異有統計學意義（χ2=6.479，P=0.011），見表5。

表5 兩組主要不良心血管事件發生情況〔n（%）〕Table 5 Occurrence of major adverse cardiovascular events of the two groups

3 討論

缺血預適應最早于1986年由MURRY等［9］提出，其是通過對人體進行反復、短暫、無創且無危害的缺血預適應訓練以激發機體免疫系統的應激機制，產生并釋放腺苷、緩激肽等內源性保護物質，從而抵抗因人體缺血缺氧造成的損傷，可有效降低心臟猝死、腦梗死等心腦血管疾病發生風險。YASOJIMA等［10］通過動物實驗證實，肢體缺血預適應在減少缺血和再灌注損傷方面有重要作用，可改善腦、心肌等器官的組織學特征，提高機體對腦缺血再灌注損傷的抗氧化防御能力。也有研究表明，腦血管嚴重狹窄、閉塞后血流量減少引起的腦組織缺血、缺氧抑制了機體神經元蛋白合成，刺激IL-6、TNF-α等炎癥因子的釋放，且炎癥反應程度與腦梗死患者腦損傷密切相關［11］。

腦梗死發生時，患者腦部缺血引起血氧供應不足，破壞腦細胞正常代謝途徑、氧自由基的產生及清除途徑，損傷中樞神經系統，從而誘發頭暈、肢體功能障礙等癥狀［12］。本研究結果顯示，兩組治療后Vm分別快于本組治療前，NIHSS評分、PI分別低于本組治療前，且研究組Vm快于對照組，NIHSS評分、PI低于對照組，表明肢體遠隔缺血預適應訓練可有效改善腦梗死患者神經功能，對腦血流動力學也有積極作用，可能原因為肢體遠隔缺血預適應訓練通過短暫、反復刺激機體組織可激發自身應激性保護能力，釋放大量緩激肽、腺苷等內源性活性物質，激活細胞膜及胞內受體后進一步激活線粒體敏感性鉀通道，線粒體通透性增加后有助于氧自由基的產生，從而改善腦梗死患者腦部缺血狀態［13-14］；也有研究認為，肢體遠隔缺血預適應訓練通過向雙上肢加壓，使肢體局部缺血缺氧，通過神經、體液等全身性反應以調動機體自身內源性保護因子，從而提高腦、心臟對缺血損傷的耐受程度，進而發揮治療作用［15］。未來可進一步探索肢體遠隔缺血預適應訓練改善腦梗死患者神經功能及腦血流動力學的具體機制。

腦缺血、缺氧可抑制腦神經元蛋白的合成，此時無氧糖酵解、胞內pH值下降，機體為對抗上述損傷，鈣依賴酶被激活后細胞內鈣離子濃度快速上升，進而誘發細胞膜損傷；炎癥反應也是誘發細胞膜損傷的重要機制之一，其中IL-6生物活性功能廣泛，可刺激T淋巴細胞增殖、加重炎癥反應；CRP是由肝細胞合成的急性時相蛋白，在機體受到感染或組織損傷時其水平急劇上升，其水平越高意味著機體損傷程度越嚴重；TNF-α可介導組織損傷、炎癥反應等，激活磷脂酶、蛋白激酶等信使因子后可促進中性粒細胞聚集、滲透［16-17］。本研究結果顯示，治療1個月后，兩組IL-6、CRP、TNF-α分別低于本組治療前，且研究組IL-6、CRP、TNF-α低于對照組，與周湘玲等［18］研究結果〔治療28 d后，肢體遠隔缺血預適應組血清炎癥因子（CRP、TNF-α、IL-6）水平明顯低于對照組〕類似，證實肢體遠隔缺血預適應訓練可降低腦梗死患者外周血炎癥因子水平，有助于改善患者預后。BDNF存在于中樞神經系統的腦皮質、海馬等組織中，可促進神經元分化及突觸重塑，資料顯示，BNDF可與酪氨酸激酶B（tyrosine kinase B，TrkB）結合，激活胞內區域后使TrkB自身磷酸化作用增強，最終通過cAMP反應元件結合蛋白的絲氨酸位點促進神經元生存，與記憶、學習功能密切相關［19］。本研究結果顯示，治療1個月后，研究組BDNF高于對照組，提示肢體遠隔缺血預適應訓練可糾正BDNF因子異常狀態，臨床可進一步探索肢體遠隔缺血預適應訓練影響BDNF的病理機制。本研究隨訪結果顯示，研究組主要不良心血管事件發生率低于對照組，表明肢體遠隔缺血預適應訓練益于側支循環的建立，可有效降低不良心血管事件發生風險。

綜上所述，肢體遠隔缺血預適應訓練可有效改善腦梗死患者神經功能及腦血流動力學，同時降低機體炎癥因子及不良心血管事件發生風險、升高BDNF。但本研究為小樣本量、單中心研究，未來需要大樣本量、多中心、前瞻性研究進一步驗證本研究結論。

作者貢獻：馮博、肖太星進行文章的構思與設計，論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理；馮博、左秀婷、肖太星進行研究的實施與可行性分析；李媛、常立國進行資料收集；馮博、李媛、常立國、趙彩君進行資料整理；馮博撰寫論文；馮博、李媛、肖太星進行統計學處理。

本文無利益沖突。