肌萎縮側索硬化吞咽相關問題及營養支持

魏彩霞，易宇玲，萬慧，方鑫，王平紅

(1.南昌大學第一附屬醫院神經內科，南昌 330006；2.南昌大學第一附屬醫院護理部，南昌 330006）

肌萎縮側索硬化癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）是一種致命的神經變性疾病，肌萎縮側索硬化癥的病因不完全清楚，可能為多種因素所致[1]。在全世界各地均有發病，不限種族、民族或社會經濟條件，根據最近的統計報告，全球大約有35 萬人罹患ALS。以肢體癥狀發病的ALS 約占70%，以延髓癥狀發病的約占25%。在發病后3～5 年因進行性癱瘓和呼吸衰竭而導致死亡。目前有一種疾病修飾治療藥物利魯唑（Riluzole）被批準臨床使用，但對吞咽困難是否有益尚無研究報道。ALS 主要的死因是吞咽困難的并發癥，導致能量攝入不足、營養不良和呼吸功能不全[2]。16%～55%ALS 患者存在營養不良，2/3 的ALS 患者在診斷時存在體重下降，均為癥狀惡化、存活的獨立預后因素，營養不良主要是由吞咽功能障礙引起，也可以獨立于吞咽困難存在[3]。營養不良本身即能引起神經肌肉無力和患者生活質量下降，從而形成惡性循環。因此，在沒有強有力藥物治療方案選擇的情況下，ALS 營養支持和呼吸支持的價值不應被低估。到目前為止，ALS 還沒有治愈或有效的治療方法，治療的基石仍然是多學科護理包括營養、呼吸支持以及癥狀管理[4]。優化治療方案如吞咽相關問題及營養支持，有助于改善ALS 患者臨床預后。現將肌萎縮側索硬化吞咽相關問題與營養支持的研究進展總結如下。

1 肌萎縮側索硬化患者吞咽相關問題

1.1 吞咽困難 吞咽困難相關的并發癥，如吸入性肺炎和營養不良，是ALS 的主要死亡原因。舌肌力量降低通常在ALS 構音障礙或吞咽困難之前即出現，是ALS 患者存活時間的獨立預后因素[5]。構音障礙和吞咽困難是脊髓發病型ALS 患者的一個常見癥狀，ALS 的言語和下頜運動異常先于吞咽障礙出現[6]。Luchesi 等[7]分析33 例ALS 患者吞咽惡化和非經口進食的相關臨床特征，使用Cox 回歸進行生存分析，他們發現晚發型和延髓型ALS 患者吞咽功能的惡化更快，非經口進食與癥狀出現年齡更大和較短的病程相關。Ruoppolo 等[8]研究49 例ALS 患者，14 例延髓發病，35 例脊髓發病，采用纖維內鏡檢查對吞咽功能進行評估，伴吞咽困難ALS患者與延髓發病顯著相關，而且咀嚼功能受損更加嚴重（P=0.01），舌肌受累更重（P=0.001），通過咳嗽反射差（10/49）可意外發現許多ALS 患者。Korner等[9]進行一項隊列研究，納入121 例ALS 患者，56.3%ALS 患者存在體重減輕，經過修訂后的ALS功能評定量表測定發現體重減輕對生活質量造成負面影響，可采取高熱量的營養補充或經皮內鏡下胃造瘺術（PEG）。

另外，體重減輕不能總是歸因于吞咽困難，食欲亦為原因之一。Holm 等[10]使用營養食欲問卷（CNAQ）對51 例ALS 患者的食欲進行了評估。食欲不振定義為CNAQ 評分28 或更少，且6 個月內的預測體重減輕至少為5%。大約一半的ALS 患者（47%，24/51）存在食欲嚴重受損，6 個月后增加到近三分之二（65%，22/34），只有2%的患者有正常的食欲。食欲不振與呼吸功能障礙相關聯（P=0.001，R2=0.223）。

吞咽困難及其代償的機制。延髓運動神經元受累常導致快速進行性吞咽困難，已經有研究確認在腦卒中患者存在吞咽困難皮質賠償。ALS 患者皮質吞咽相關激活降低，健康受試者表現為雙側皮質激活，ALS 患者主要是右側感覺皮層參與，是ALS 患者大腦皮層可塑性的標志，右側大腦半球是主要協調咽期吞咽的代償機制[11]。SOD1-G93A轉基因小鼠可作為ALS 吞咽困難模型，Lever 等[12]對終末期SOD1-G93A 轉基因小鼠進行和年齡匹配的野生型（WT）小鼠進行電生理研究。與WT 對照組（20Hz）相比，轉基因小鼠需要更高的刺激頻率（40Hz）施加到喉上神經（SLN）誘發吞咽。病理學檢查發現與吞咽相關的疑核（運動）和孤束核（感覺）變性，這表明在ALS 咽部吞咽困難可能是由于運動和感覺均受累導致，感覺刺激的方法可能促進ALS 吞咽功能。但是，目前尚無針刺等電生理方法治療ALS 患者吞咽障礙的相關報道[13]。

1.2 吞咽疼痛 Luchesi 等[14]進行了一項納入49 例ALS 患者的橫斷面研究，所有受試者均接受纖維胃鏡檢查評估吞咽功能，根據吞咽困難的嚴重程度分組，只有吞咽疼痛與中度或重度吞咽困難有關，而且是肺部并發癥和營養并發癥的高風險因素。

1.3 流涎 自主吞咽功能受損后可引起流涎。吞咽困難和處理口腔分泌物較為困難，盡管有證據表明，肉毒毒素B 可以減少流涎，但缺乏隨機對照試驗，因此，證據支持使用A 型肉毒毒素較弱[15]。Restivo 等[16]篩選35 例伴發吞咽困難的散發ALS，20/35 上食管括約肌（UES）活動性增高，將這些20例患者根據上運動神經元受累與否分成兩組，所有20 例患者接受A 型肉毒毒素注入UES，在A 型肉毒毒素注射后第2 和第4 周，上運動神經元未受累組，滲透/誤吸量表顯著下降，而上運動神經元受累組未觀察到。

2 營養支持

2.1 胃造瘺術（PEG）PEG 后ALS 患者仍可部分進口進食，Zhang 等[17]研究86 名ALS 患 者（49 男性，平均診斷年齡66.4 歲），38 例患者有延髓癥狀，66 例患者伴隨吞咽困難，31 例患者接受了胃造瘺，其主要適應癥為吞咽困難和體重減輕。9 例完全喂養，17 例作為口服喂養的補充，4 例用于給藥，1 例用于補水。PEG 占總能量需求的73%±31%，提高到死亡前的87%±32%。行PEG 后BMI穩定在3 個月（22.6±2.2 kg/m2）和6 個月（22.5±2.0 kg/m2），然而在疾病末期仍會發生體重減輕。肢體癥狀發病且接受PEG 患者較未接受PEG 患者生存期延長存在趨勢（P=0.063），但是接受PEG 患者的ALSFRS-R 評分無明顯變化（治療前34.1±8.6 vs 治療后34.8±7.4）。接受PEG 患者中有4 例發生細菌感染，需要抗生素治療，1 例需要內鏡治療胃出血，另外還有不太嚴重的并發癥包括：造瘺部位不適、食欲不振、腸道功能變化和腹脹。Spataro 等[18]隨訪150 例伴隨吞咽困難的ALS 患者直至死亡或氣管切開，在延髓發病患者，PEG 平均存活時間長于那些沒有PEG 患者（28 個月vs25 個月），盡管差異不顯著。吞咽困難脊髓發病患者采用PEG 平均存活時間顯著長于不采用PEG 的姑息治療（44 個月vs36 個月，P=0.046）。通過用力肺活量測定，存活的PEG 患者未受呼吸障礙嚴重程度的影響。PEG 改善ALS 伴吞咽困難患者的生存，副作用少、安全，并適用于呼吸功能受損的患者。總之，經皮內鏡下胃造瘺術置管耐受性好，并較鼻胃管喂食提供更高效的腸內營養。同時，腸內營養支持可改善ALS 患者的呼吸狀態。

2.2 胃管鼻飼飲食 優點是操作簡單，在臨床中較常使用。但是缺點是可增加口腔分泌物，同時留置胃管可導致咽反射減弱。根據文獻報道國外營養支持多采用PEG，部分原因與尊嚴、個體接受程度有關。國內患者對胃管鼻飼尚可接受，臨床應用較多。

2.3 營養目標 ALS 患者BMI 低于18.5～20 kg/m2即提示處于營養不良狀態。蛋白質能量營養不良在ALS 患者常見。肌肉萎縮、攝取量減少、吞咽困難以及高代謝在營養狀況惡化中發揮作用。ALS 營養支持多采用腸內營養，腸外營養很少，常規使用標準聚合腸內公式，每天一般提供25～30 千卡/公斤熱能和0.8～1.2 克/ kg 蛋白質[19]。最實際的每日總能量消耗（TDEE)模型中常使用Harris-Benedict方程、Mifflin-St Jeor 方程或者Owen 方程估計靜息代謝率（RMR），另外ALSFRS-R 量表中涉及到身體活動的6 個問題評估TDEE。Kasarskis 等[20]研究不同的疾病階段80 例ALS 患者的每日總能量消耗（TDEE），他們開發了一種基于網絡的計算方法，采用生物電阻抗法測量身體成分，Rosenbaum方程估計RMR，ALSFRS-R 量表中涉及到身體活動的6 個同樣問題估計TDEE。營養維持TDEE 估計為±500 kcal/d，這為經口攝入進食失敗的患者采用胃造瘺術進食提供依據。

2.4 腸內營養的依從性問題 腸內營養（Enteral Nutrition，EN）是ALS 吞咽困難和體重下降的主要治療方法，其效果得到廣泛的肯定，但是ALS 患者依從性問題不容忽視。Zhang 等[21]納入148 名營養師、護士和醫生進行調查，只有47%的受訪者表示他們的病人完全遵從腸內營養建議。患者依從性差的原因最主要是副作用（腹瀉，便秘，腹脹），其次是對照料者的依賴，只有3%為抑郁或絕望導致。一半受訪者表示25%以上患者在腸內營養后仍體重繼續下降。該項調查顯示接受腸內營養的ALS 患者胃腸道副作用和體重下降高發，需要前瞻性研究來為ALS 腸內營養提供證據指導。ALS 植物神經損害常見，Piccione 等[22]發現86 例患者中三分之一的患者存在尿急和便秘，是最常見的自主神經受損癥狀。腸內營養如何兼顧處理便秘等自主神經癥狀亦是值得關注的問題。

2.5 能量代謝治療方法的潛能 通過飲食有潛在治療ALS 的可能。在ALS 動物實驗中，針對能量代謝的治療方法例如生酮飲食、Deanna 方案，可延長SOD1-G93A 小鼠模型存活期和生活質量[23-24]。最近有強有力的證據表明高熱量/高碳水化合物腸內營養的ALS 患者的不良事件和死亡較高脂肪/高熱量組比對照組小，這與生酮飲食有助于ALS 存活的有些實驗研究結果看似矛盾[25-26]，需要更加深入的研究。

總之，從發病到診斷的體重減輕率是ALS 的一個重要且獨立的預后因素，體重減輕的主要原因是與吞咽困難相關的營養攝入減少，有學者建議在臨床試驗中，應根據患者入組時是否出現吞咽困難進行分層研究，而不僅僅根據癥狀出現部位[27]。因為ALS 目前尚無特效的治療方法，無法治愈，因此改善患者生存質量的姑息治療顯得尤為重要，需要加強對中晚期患者的臨終關懷和護理。目前ALS 治療領域提出的尊嚴療法[28]旨在提高患者生命末期的精神層面問題和生存質量。對肌萎縮側索硬化吞咽相關問題及營養支持的研究仍然任重道遠。