急性腦梗死靜脈溶栓后使用丁苯肽和復方丹參注射液療效觀察

饒偉，曹文鋒，項正兵，劉世民，周勇良，文安，吳凌峰

（江西省人民醫院神經內科南昌醫學院第一附屬人民醫院神經內科,南昌 330006）

當前醫療技術不斷進步，在腦血管疾病治療方面取得的突破技術目前首推靜脈溶栓，能夠挽救患者的生命，減少神經功能殘障。根據國內外相關研究資料，顱內出血達到6%左右[1]，導致臨床應用有很大顧慮，給廣大患者及家屬帶來困惑，從而限制其臨床應用。如何降低出血并發癥，提高溶栓療效是當前醫學界關注的重點方向。

丁苯肽是我國學者由芹菜籽中提取的左旋芹菜甲素，是中藥寶庫中挖掘出來的瑰寶，為目前我國為數不多的I 類新藥。臨床研究結果表明，該藥具有重構腦血循環、增加缺血區灌注，保護線粒體、減少神經細胞凋亡的作用。可改善急性缺血性腦卒中患者的中樞神經功能損傷，以恢復患者神經功能[2]。復方丹參注射液為中藥丹參、降香的有效提取物。具有行氣活血、祛瘀止痛的功效。主要用于心腦血管缺血性疾病。根據現有的臨床研究方法，丁苯酞適合與復方丹參注射液聯用治療腦卒中[3]。因此，為研究丁苯肽是否降低靜脈溶栓出血并發癥并提高溶栓療效，本文進了回顧性研究和分析。

1 對象和方法

1.1 研究對象 入住南昌醫學院附屬第一人民醫院神經內科（江西省人民醫院）的缺血性腦血管病患者，時間為2018 年2 月1 日至2019 年12 月31日，納入標準：（1）年齡超過18 歲；臨床首診缺血性腦卒中患者且發病4.5 h 內；（2）卒中癥狀持續至少30 min，治療前癥狀無明顯改善；（3）所有病例均行頭顱CT/MRI 檢查，經2 名高年資神經內科醫師根據檢查結果和影像學結果診斷急性腦梗死；（4）治療前相關知情同意書由患者本人或法定代理人簽署。排除標準：（1）CT 檢查發現高密度病灶（出血）、ASPECT 評分小于6 分、腦溝消失或顱內低密度區域超過1/3 大腦中動脈供血范圍；（2）神經功能缺損考慮與癲癇發作相關；（3）近7 d 內有不宜壓迫止血部位行動脈穿刺；近14 d 內有大手術史；近21 d 內有泌尿道或消化道出血；（4）發現有外傷骨折或活動性內出血的證據；（5）3 m 內有腦梗死史；既往有顱內出血病史或懷疑有出血史，腦動靜脈畸形或顱內動脈瘤病史；（6）有明顯出血傾向：血小板計數＜100×109/L；正在使用抗凝治療，出凝血時間檢查高于正常值高限或INR＞1.5 之一者；（7）溶栓前血壓＞185 mmHg 或舒張期血壓＞110 mmHg，且經積極降壓治療不能達標者；（8）血糖＜2.7 mmol/L或＞22.2 mmol/L 且不能糾正者；（9）妊娠；（10）患者及家屬不同意且簽署拒絕知情同意書。

本研究全部患者均記錄年齡、性別等人口統計學資料，采集2 型糖尿病、脂蛋白異常血癥、高血壓病、心臟病（除外房顫）、房顫、嗜酒和吸煙等不良嗜好病史，并在入院24 h 內行血常規、出凝血時間、生化、血脂全套、血糖、心電圖、頸動脈超聲等檢查，并行美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分。

1.2 檢查方法（1）頭顱CT 采用GE Revolution CT。（2）頭顱MRI 采用GE Discovery750 3.0T 磁共振。（3）溶栓藥物 注射用重組人組織型纖溶酶原激活劑（Rt-PA，德國勃林格殷格翰公司生產）。

1.3 處理方法[4]

1.3.1 Rt-PA 靜脈注射劑量按0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，其中10%在1～2 min 內靜脈推注，剩余90%用微量泵靜脈滴入，時間為1 h。溶栓治療后24 h 復查頭CT 或MRI 證明無出血后給予阿司匹林腸溶片（100 mg/片，拜耳制藥有限公司，治療方案為100 mg/d）和/或氯吡格雷（75 mg/片，杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司）和阿托伐他汀（20 mg/片，輝瑞制藥有限公司，治療方案為20 mg/d）。

1.3.2 靜脈溶栓患者分為實驗和對照組 實驗組為溶栓當日給予靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液和復方丹參注射液。丁苯酞氯化鈉注射液，每日2 次，每次25 mg（100 mL），每次滴注時間不少于50 分鐘，兩次用藥時間間隔不少于6 小時，療程14 天，后序貫給予丁苯酞軟膠囊，每日3 次，每次0.2g，療程總計1 個月。復方丹參注射液，每次20 mL+5%葡萄糖注射液250 mL，每次滴注時間不少于60 分鐘，療程14 天。對照組不給予上述治療，按腦梗死常規治療處理。

1.3.3 根據患者具體病情給予管理血糖、血壓等藥物治療。

1.3.4 本研究所有患者溶栓前、溶栓后24 h、7 d 行NIHSS 評分。觀察指標：（1）臨床療效評估：比較兩組療效差異，主要比較出院后90 d 良好預后率。良好預后率=mRS 評分0～1 分的例數/該組總例數×100%。(2) 出血并發癥（腦出血、消化道出血、呼吸道出血、牙齦出血、泌尿道出血等）。

1.4 統計學方法 應用SPSS（23.0）軟件包進行統計學分析，數值用()表示。計量資料數據比較采用t 檢驗，計數資料采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 人口統計學特征和基線資料 研究共納入170例患者，剔除不符合要求者試驗組27 例和對照組5 例，最終入組試驗組108 人，男性66 人，女性42人，均數為（68.5±12.9）歲。另設對照組患者30 人,男性21 人，女性9 人，均數為（69.1±12.2）歲。兩組患者的人口特征，年齡、性別、糖尿病、高血壓、心臟病（除外房顫）、房顫、血脂異常、嗜酒、吸煙、既往患病史及入院時NIHSS 評分無統計學差異。見表1。

2 組治療后臨床療效的比較：出院后90 d 時隨訪發現，治療組預后良好率高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 并發癥比較 見表2。

3 討論

腦血管疾病是危害我國居民身體健康主要疾病之一，是導致我國居民死亡的第一位原因，該病具有高發病率、致殘率，約2/3 存活者遺留不同程度殘疾。更為嚴重的是，目前發病率還以每年8.7%速度上升，且發病年齡呈現低齡化趨勢，所以對該病的防治是當前國內外的研究重點。

雖然國內外醫療科技水平不斷提高，但對急性缺血性腦血管病的有效治療方法也僅有靜脈溶栓、早期血管內治療[5]及康復治療等，能夠真正挽救患者生命，減少其神經功能殘障。但是靜脈溶栓并發出血特別是顱內出血是臨床醫師必然要面對的問題，根據國內外相關研究資料，癥狀性腦出血高達6%左右[1,6-7]，導致臨床使用有很大顧慮，也給廣大患者及家屬帶來困惑，從而限制其臨床應用，如何有效降低出血風險，提高溶栓效果是當前醫學界關注的重點。

國內外相關研究揭示，缺血性腦卒中后腦損傷的病理機制累及多個環節，最關鍵之處在于血流中斷后出現缺血缺氧反應，是一個多靶點參與的過程，導致有多個病理環節參與其中，包括炎癥因子瀑布效應、血腦屏障破壞、興奮性氨基酸激活等原因，形成惡性循環[8]，最終導致血管神經元單位破壞，導致出血甚至是癥狀性腦出血等不良后果。

目前對靜脈溶栓后癥狀性腦出血（SICH）定義尚無定論[9-12]，一般認為可參考海德堡定義[13]：有腦出血，與神經功能惡化前即刻相比，臨床癥狀評估NIHSS 評分增加≥4 分；或新發腦出血并出現新的神經系統癥狀，單項NIHSS 評分≥2 分。另外影像學上將其分型為；H1、H2、PH1、PH2 及遠隔部位出血。而溶栓后腦出血風險因素有很多[14-16]，如高齡（微血管發病高）、高血壓（動脈管壁的破壞）、糖尿病（動脈管壁缺氧和營養不佳）、腦小血管病（微血管病變微出血）、DNT 時間長（腦組織缺血時間長）、NIHSS 評分高（腦損傷面積大）、影像檢查發現超過三分之一大腦中動脈供血區域低密度影（腦組織損傷面積大）等。原因包括前4 種與神經血管單元功能下降有關，導致小血管透明樣變，后2 種與病情嚴重程度有關。關鍵原因還是神經血管單元受損，血腦屏障破壞及血管通透性增加。炎癥因子的聚集和興奮性氨基酸的釋放會進一步加重惡性大循環，如何降低溶栓后腦出血風險是當前研究熱點。

從本研究結果可以發現，丁苯肽在靜脈溶栓時使用可提高其療效。治療組腦出血占比13%，其中PH2 型腦出血比例為1.9%，而對照組腦出血占比23.3%，PH2 型腦出血比例為6.7%，與國內外相關研究結果類似。丁苯肽聯合復方丹參注射液治療對急性缺血性腦卒中患者的中樞神經損傷有改善作用。對腦梗死急性期患者，本藥可通過重構腦血循環（增加腦血流量，避免細胞死亡和凋亡，從而減少氧自由基和興奮性氨基酸釋放）、增加缺血區灌注和保護線粒體（避免細胞凋亡），起到減輕腦水腫及減少缺血半暗帶的作用，改善神經功能缺損，促進患者功能恢復。復方丹參注射液為中成藥，西醫研究發現其通過清除氧自由基、降低全血粘度，達到改善腦組織缺血缺氧的作用，可促進患者受損的神經功能恢復。因此兩種藥物在多個環節共同作用，阻斷惡性循環通路，減少細胞凋亡壞死，保護血腦屏障，減輕腦水腫，達到保護缺血再灌注損傷的目的。二者在發揮保護腦缺血再灌注損傷方面有顯著協同效應。

本研究雖然發現丁苯肽聯合復方丹參治療組在急性腦梗死靜脈溶栓后出血并發癥比率較對照組低，但統計學卻未發現能降低出血并發癥，可能與本研究樣本量小有關，也可能與患者本身病情有關，以后尚需要擴大樣本量以進一步研究其作用。