缺血預適應在急性缺血性腦卒中顱內動脈狹窄中的應用

婁博 馮博

聊城市第三人民醫院神經內科，聊城 252000

腦血管疾病中急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）發病率占60%～70%，主要是由血管阻塞、腦血管破裂、椎動脈/頸動脈狹窄等引起大腦供血不足導致腦組織損傷，其具有較高致死率、致殘率［1-4］。研究顯示AIS動脈病變時肥大細胞可釋放蛋白酶、炎性因子等，并可促進血管生成，進而參與顱內血管狹窄發生過程［5］。缺血預適應（ischemic preconditioning，IP）是指采用缺血訓練儀對雙上肢進行短暫缺血/再灌注治療，以此減輕其他器官或組織缺血/再灌注損傷，可增強機體抗缺血損傷能力，研究表明IP對急性ST 段抬高型心肌梗死患者冠狀動脈側肢循環的形成具一定促進作用，并可改善患者預后［6］。IP 可通過體液通路、免疫反應、神經通路等保護腦組織，腦組織缺血狀態下，IP 可促進血管生成相關基因表達，減少其血流量，增加血管密度，并可促使腺苷、谷氨酸鹽釋放，抑制神經遞質興奮性，進而減輕腦組織缺血/再灌注損傷［7］。本研究主要探討IP 對AIS 顱內動脈狹窄患者的治療效果及其可能應用價值，為臨床診療提供參考。

資料與方法

1、一般資料

選取2020年2月至2021年8月聊城市第三人民醫院收治的105例AIS顱內動脈狹窄患者為研究對象，隨機數字表法分為對照組52 例、觀察組53 例。對照組：男33 例、女19 例；年齡 50～70（63.28±2.06）歲；病程 1～2（1.46±0.15）周；卒中部位：內囊16 例、基底節22 例、其他14 例。觀察組：男 30 例、女23 例；年齡 50～71（63.30±2.09）歲；病程1～3（1.52±0.17）周；卒中部位：內囊 20 例、基底節 24 例、其他9例。兩組一般資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），具可比性。

本研究經聊城市第三人民醫院倫理委員會批準（批準號20200512），所有患者及其家屬知情且簽署知情同意書。

2、納入與排除標準

納入標準：所有患者均符合 AIS 診斷標準［8］，且經 CT 血管造影（CTA）顯示為顱內動脈狹窄；凝血功能正常者；近期未服用抗凝藥物者。排除標準：腦梗死出血轉化者；四肢血管缺血性疾病者；嚴重顱腦外傷者；合并心源性栓塞者；顱內感染者。

3、方法

對照組口服阿托伐他汀鈣片（福建東瑞制藥有限公司，國藥準字H20193043，規格：10 mg）+阿司匹林腸溶片（石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20153035，規格：100 mg），阿托伐他汀鈣片用量為20 mg/次，1 次/d，阿司匹林腸溶片用量為100 mg/次，1 次/d，連續治療4 周。觀察組在對照組基礎上給予IP 治療：患者平臥位/半坐位，采用HMBS-1000A 型缺血預適應訓練儀（北京格美勝達醫療設備有限公司）分別套入雙側上肢，傳導壓力管貼在上臂內側，開啟訓練儀，氣囊內充入氣體，氣壓為180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），充氣5 min，釋放氣壓，重復5 次，每次間隔5 min，2次/d，連續治療4周。

4、觀察指標

（1）比較兩組治療效果［9］：顯效：美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分相較于治療前減低幅度≥91%，臨床癥狀完全好轉；有效：18%≤NIHSS評分減低幅度＜91%，臨床癥狀部分消失；無效：NIHSS 評分減低幅度＜18%，臨床癥狀未見好轉。總有效率（%）=［（顯效例數+有效例數）/總例數］×100%。（2）比較治療前后兩組NIHSS、改良Rankin 量表（mRS）評分：NIHSS 用于評估患者神經功能損傷程度，分值越高表明神經功能損傷加重［10］；mRS 用于評估患者綜合生活能力，包括無癥狀（1 分）、有癥狀但未見明顯殘障（2 分）、輕度殘障（3 分）、中度殘障（4 分）、重度殘障（5 分）、嚴重殘障（6 分）［11］。（3）比較治療前后兩組血管彈性指標：采用Philips HD7 型彩色多普勒超聲（飛利浦）檢查血管彈性指標，包括血管壓力-應變彈性系數（Ep）、順應性（AC）、增大指數（AI）、脈搏波傳導速度（PWVβ）。（4）比較治療前后兩組內皮功能指標：分別于治療前后采集外周靜脈血5 ml，離心10 min吸取上清（3 500 r/min，離心半徑10 cm），采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測假血友病因子（vWF）、內皮素1（ET-1）水平，采用酶法檢測一氧化氮（NO）水平，武漢艾美捷公司提供vWF、ET-1 檢測試劑盒，上海酶聯生物提供NO 檢測試劑盒。（5）比較治療前后兩組低密度脂蛋白受體相關蛋白6（LRP6）、超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、頸動脈內膜中層厚度（IMT）變化：ELISA 檢測血清LRP6水平，武漢艾美捷公司提供檢測試劑盒；采用免疫透射比濁法檢測hs-CRP 水平，羅氏制藥公司提供檢測試劑盒；使用GELOGIQ E9 型頸動脈超聲儀（美國GE公司）檢測IMT。

5、隨訪

以電話、門診復查等方式進行隨訪，出院后開始隨訪，時間為6 個月，采用格拉斯哥預后量表（GOS）評估預后情況：包括恢復良好、輕度殘疾、重度殘疾、植物狀態、死亡，計算預后良好率［（恢復良好例數+輕度殘疾例數）/總例數×100%］［12］。

6、統計學分析

采用統計學軟件SPSS 22.0 對數據進行分析，計量資料均符合正態分布，以均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料用例（%）表示，采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1、比較兩組治療效果

對照組顯效17 例、有效25 例、無效10 例；觀察組顯效28 例、有效22 例、無效3 例。觀察組總有效率94.34%（50/53）高于對照組80.77%（42/52）（χ2=4.456，P=0.035）。

2、比較兩組NIHSS、mRS評分

治療前兩組NIHSS、mRS 評分比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后兩組NIHSS、mRS 評分均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組急性缺血性腦卒中顱內動脈狹窄患者治療前后NIHSS、mRS評分比較（分，）

表1 兩組急性缺血性腦卒中顱內動脈狹窄患者治療前后NIHSS、mRS評分比較（分，）

注：對照組口服阿托伐他汀鈣片、阿司匹林腸溶片，觀察組在對照組基礎上給予缺血預適應治療；NIHSS為美國國立衛生研究院卒中量表，mRS為改良Rankin量表；與同組治療前比較，aP＜0.05

mRS 5.11±1.03 5.16±1.07 0.244 0.808 3.02±0.26a 4.03±0.33a 17.438＜0.001時間治療前例數53 52治療后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值53 52 NIHSS 12.24±2.08 12.31±2.19 0.168 0.867 7.16±1.38a 9.49±1.75a 7.583＜0.001

3、比較兩組血管彈性指標

治療前兩組血管彈性指標比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；與治療前相比，治療后兩組Ep、AI、PWVβ 降低，AC 升高，且觀察組改變幅度大于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組急性缺血性腦卒中顱內動脈狹窄患者治療前后血管彈性指標比較（）

表2 兩組急性缺血性腦卒中顱內動脈狹窄患者治療前后血管彈性指標比較（）

注：對照組口服阿托伐他汀鈣片、阿司匹林腸溶片，觀察組在對照組基礎上給予缺血預適應治療；Ep為血管壓力-應變彈性系數，AC 為順應性，AI為增大指數，PWVβ為脈搏波傳導速度；與同組治療前比較，aP＜0.05

PWVβ（m/s）6.88±1.08 6.85±1.10 0.141 0.888 4.03±0.38a 5.56±0.85a 11.945＜0.001時間治療前例數53 52治療后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值53 52 Ep（kPa）105.67±25.22 103.74±24.58 0.397 0.692 75.21±11.40a 86.79±18.93a 3.806＜0.001 AC（mm2/kPa）0.82±0.10 0.83±0.13 0.442 0.659 1.37±0.20a 1.08±0.16a 8.195＜0.001 AI（%）15.16±2.05 15.23±2.76 0.148 0.883 9.68±1.02a 12.29±2.09a 8.156＜0.001

4、比較兩組內皮功能指標

治療前兩組內皮功能指標比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后兩組vWF、ET-1 低于治療前，NO 水平高于治療前，且觀察組變化幅度優于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組急性缺血性腦卒中顱內動脈狹窄患者治療前后內皮功能指標比較（）

表3 兩組急性缺血性腦卒中顱內動脈狹窄患者治療前后內皮功能指標比較（）

注：對照組口服阿托伐他汀鈣片、阿司匹林腸溶片，觀察組在對照組基礎上給予缺血預適應治療；vWF 為假血友病因子，ET-1為內皮素1，NO為一氧化氮；與同組治療前比較，aP＜0.05

NO（ng/L）63.21±11.07 62.19±10.73 0.479 0.633 80.19±18.73a 71.03±21.66a 2.319 0.022時間治療前例數53 52治療后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值53 52 vWF（%）96.25±20.83 96.47±21.56 0.053 0.958 67.73±15.76a 82.16±17.38a 4.458＜0.001 ET-1（%）91.78±20.59 90.27±18.92 0.391 0.697 55.49±10.49a 76.18±16.39a 7.719＜0.001

5、比較兩組LRP6、hs-CRP、IMT變化

治療前兩組LRP6、hs-CRP、IMT 水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；相較于治療前，治療后兩組LRP6 水平升高，hs-CRP 水平、IMT 降低（均P＜0.05）；與對照組比較，治療后觀察組 LRP6 水平升高，hs-CRP 水平、IMT 降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表4。

表4 兩組急性缺血性腦卒中顱內動脈狹窄患者治療前后LRP6、hs-CRP、IMT變化比較（）

表4 兩組急性缺血性腦卒中顱內動脈狹窄患者治療前后LRP6、hs-CRP、IMT變化比較（）

注：對照組口服阿托伐他汀鈣片、阿司匹林腸溶片，觀察組在對照組基礎上給予缺血預適應治療；LRP6 為低密度脂蛋白受體相關蛋白6，hs-CRP 為超敏C-反應蛋白，IMT 為頸動脈內膜中層厚度；與同組治療前比較，aP＜0.05

IMT（mm）2.23±0.43 2.28±0.46 0.576 0.566 1.12±0.21a 1.75±0.38a 10.541＜0.001時間治療前例數53 52治療后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值53 52 LRP6（μg/L）4.62±0.54 4.67±0.65 0.429 0.669 14.88±2.28a 10.19±2.16a 10.817＜0.001 hs-CRP（mg/L）5.96±1.16 5.91±1.07 0.230 0.819 4.16±0.38a 5.33±0.77a 9.902＜0.001

6、比較兩組預后情況

隨訪6 個月后，對照組失訪3 例，觀察組失訪4 例。對照組（49 例）恢復良好22 例、輕度殘疾16 例、重度殘疾5 例、植物狀態5 例、死亡1 例；觀察組（49 例）恢復良好29 例、輕度殘疾18 例、重度殘疾1 例、植物狀態1 例，無死亡病例。觀察組預后良好率95.92%（47/49）高于對照組77.55%（38/49），差異有統計學意義（χ2=7.184，P=0.007）。

討 論

阿托伐他汀鈣片、阿司匹林腸溶片可用于治療AIS，可改善/恢復缺血組織的血液循環，穩定血管粥樣病變，改善高血脂癥，調節血脂水平，并可抑制血小板聚集［13-16］。但治療周期延長時患者體內形成不同抗體導致治療效果降低。

AIS 顱內動脈狹窄患者恢復血流灌注后可加重神經元缺血性損傷，IP可促使腦組織生成內源性保護機制，其對后續致死性腦組織損傷可產生一定耐受性，并可促進內源性遞質生成、釋放，激活相關信號通路，抑制神經元凋亡，減小腦組織缺血灶，改善其功能障礙，減輕腦組織損傷［17-19］。研究顯示IP可降低凋亡因子水平，改善神經功能，其作用機制與調控Notch1 信號通路有關［20-21］。IP 可減少氧自由基生成量，抑制炎性反應，維持NO 含量穩定性，減輕缺血/再灌注損傷［22-24］。針對雙側上肢進行IP 安全性較高，上肢局部加壓可引起局部組織缺血、缺氧，激活機體內源性保護因子，抵抗腦組織缺血損傷，研究顯示IP可減少炎性因子、氧化應激產物釋放量，并可增加腦基底節/丘腦血流量，減輕腦水腫、缺血損傷［25-27］。本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組，NIHSS、mRS 評分低于對照組，血管彈性指標改善程度優于對照組，提示IP 可提高AIS 顱內動脈狹窄治療效果，改善神經功能損傷，提高患者綜合生活能力。這可能是因為大腦缺血/再灌注損傷可影響腦組織氧合功能，促使腦組織損傷，IP可提高腦組織對缺血損傷的耐受性，可調節內源保護因子，通過多效能、多靶點方式抵抗腦組織損傷，并可減少神經元凋亡數目，提高神經功能。

顱內動脈狹窄與血管內皮功能障礙有關，血管內皮細胞、巨噬細胞合成/分泌vWF，其水平升高可增加血栓發生風險；ET-1可調節血管縮張功能，減低血管內皮依賴性舒張功能，促進血小板聚集；T細胞、巨噬細胞、多形核蛋白細胞激活后可生成氧自由基，促進NO生成，血管內皮功能損傷時NO水平降低［28］。本研究結果顯示，治療后觀察組vWF、ET-1水平低于對照組，NO水平高于對照組，提示IP可改善患者血管內皮功能。分析原因可能為IP可激活機體自我保護機制，并調節相關內源性遞質水平，調控部分信號通路表達，進而改善血管內皮功能障礙。AIS顱內動脈狹窄發生與炎性反應密切相關，LRP6屬于炎性介質，可抑制血管平滑肌細胞生長/增殖，并可能調節Wnt 信號通路，進而改善動脈狹窄程度［29］。AIS發生過程中hs-CRP水平升高，并可促進炎性介質釋放，提高內皮細胞黏附因子表達量，促使內皮功能紊亂，進而促進血管狹窄發生，同時hs-CRP可促進血管內皮細胞增殖、遷移，進一步增加IMT，最終引起血管狹窄，研究表明AIS患者血清hs-CRP水平、IMT均與動脈狹窄程度/分支血管數量/神經功能損傷呈正相關［30］。本研究結果顯示，治療后觀察組LRP6水平高于對照組，hs-CRP水平、IMT低于對照組，提示IP可降低hs-CRP水平，增高LRP6水平，減低IMT，進而改善顱內動脈狹窄，減輕神經功能損傷。分析原因可能為IP可調節Wnt等炎性信號通路，降低炎性因子水平，通過神經、自身反應調節等糾正內皮功能紊亂，改善機體內環境，減緩顱內動脈狹窄發展進程。同時本研究發現觀察組預后良好率高于對照組，提示IP可改善AIS顱內動脈狹窄患者預后。分析原因可能為IP可激發機體內在保護機制，對遠端肢體進行缺血刺激可提高患者對缺血/再灌注損傷的耐受力，并可減輕缺血所致腦損傷，改善患者預后。

綜上所述，IP 可提高AIS 顱內動脈狹窄治療效果，減緩神經功能損傷，提高生活質量，改善血管彈性、內皮功能，抑制炎性反應，改善患者預后情況，具有一定臨床應用價值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突