CA125、HE4及ROMA、CPH-I值在卵巢腫瘤輔助診斷中的應用價值

趙敏利 何平 楊騰騰 喬敏敏

（滕州市中心人民醫(yī)院檢驗科 滕州 277599）

2015年我國確診卵巢癌病例約5.21萬，死亡病例約2.25萬[1]。長期以來，卵巢癌以死亡率高居婦科惡性腫瘤首位而受到國內外學者的廣泛關注。由于卵巢位于盆腔深部，早期缺乏特異癥狀及有效的篩檢方法，多數(shù)卵巢癌患者診斷時已屬晚期，盡管治療手段在不斷進步，但5年總生存率也僅為46%[2]。早期診斷卵巢癌可有效改善患者的病情轉歸[3]，目前關于卵巢癌的診斷方法主要有影像、病理活檢、血清腫瘤標志物檢測等，其中血清學檢測因簡單易獲取在卵巢癌的早期診斷、預后評估及復發(fā)監(jiān)測中發(fā)揮重要作用。糖類抗原125（CA125）、人附睪蛋白4（HE4）近年已用作卵巢腫瘤的標志物[4]，在此基礎上，國外學者又相繼提出卵巢腫瘤惡性風險模型（ROMA）[5]及哥本哈根指數(shù)（CPH-I）[6]用于卵巢癌風險評估。本研究通過回顧性分析卵巢腫瘤患者血清CA125、HE4水平及相應ROMA、CPH-I值，評價4指標在卵巢腫瘤中的輔助診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月至2021年10月期間在我院婦科因盆腔腫物接受手術治療的患者。依據(jù)術后病理報告及臨床分期將患者分為以下5組：①卵巢良性腫瘤組199例，年齡19～87歲，平均44.3歲，包括漿液性囊腺瘤57例，黏液性囊腺瘤40例，漿液性黏液性囊腺瘤12例，卵巢子宮內膜異位囊腫70例，巧克力囊腫9例，卵巢囊腫11例；②交界性腫瘤組52例，早期（Ⅰ～Ⅱ期）49例，晚期（Ⅲ～Ⅳ期）3例，年齡18～78歲，平均48.2歲，包括交界性漿液性囊腺瘤16例，交界性黏液性囊腺瘤34例，交界性brenner瘤2例；③上皮性卵巢癌組220例，年齡18～79歲，平均54.9歲，依據(jù)國際婦產科聯(lián)盟（FIGO）2014分期標準，早期（Ⅰ～Ⅱ期）95例，晚期（Ⅲ～Ⅳ期）125例，包括漿液性癌117例 ，黏液性癌45例，混合性腺癌8例，子宮內膜樣癌39例，透明細胞癌11例；④非上皮性惡性卵巢腫瘤組25例，年齡22～72歲，平均43.5歲， 包括顆粒細胞瘤13例，無性細胞瘤2例，未成熟畸胎瘤5例 ，成熟畸胎瘤惡變5例；⑤轉移性惡性卵巢腫瘤5例，年齡49～55歲，平均51.6歲，原發(fā)腫瘤來自胃、子宮及乳腺。各組患者均排除妊娠、內分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、腎臟疾病。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者及其家屬術前已簽署知情同意書。

1.2 標本采集及處理

所有患者術前采集空腹靜脈血3 mL，自然凝集后3 500 r/min離心15 min，分離血清并于30 min內上機檢測。

1.3 血清CA125和HE4水平測定

采用全自動電化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)（Cobas 8000?e602，德國羅氏公司）及其配套試劑盒測定，嚴格按照說明書操作。

1.4 ROMA計算方法

絕經前（Pre）預測指標（predictive index，PI）=?12.0+2.38×LN(HE4)+0.0626×LN(CA125)[5]。

絕 經 后（Post）PⅠ=?8.09+1.04×LN(HE4)+0.732×LN(CA125)[5]。

ROMA（%）=exp(PI)÷[1+exp(PI)]×100%[5]。

1.5 CPH-I計算方法

CPH-I=?14.0647+1.0649×log2(HE4)+0.6050×log2(CA125)+0.2672× 年齡 ÷10[6]。

預測概率（predicted probability，PP）=exp(CPH-I)÷[1+exp(CPH-I)][6]。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 25.0進行統(tǒng)計分析。呈偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（M）和四分位數(shù)間距Q（P25，P75）表示，兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗，多重比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。計數(shù)資料用率表示，組間比較用χ2檢驗。ROC曲線比較采用Z檢驗。以P<0.05提示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血清CA125、HE4水平及ROMA、CPH-I值比較

本研究納入的絕經標準為年齡45至60歲，閉經至少1年或出現(xiàn)停經且患者激素水平達到羅氏診斷平臺推薦的絕經標準。結果顯示，上皮性卵巢腫瘤中良性、交界性及惡性早、晚期組血清CA125、HE4水平及ROMA、CPH-I值依次增高（表1，P<0.001）。將所有卵巢腫瘤患者按絕經狀態(tài)分為總體（ALL）、絕經前（Pre）和絕經后（Post）患者三組。除絕經后ROMA外，非上皮性惡性卵巢腫瘤組各指標水平與上皮性良性腫瘤組相當，明顯低于上皮性交界性及惡性早、晚期組（表1，P<0.01）。

表1 CA125、HE4水平及ROMA、CPH-I值比較

2.2 CA125、HE4水平及ROMA、 CPH-I值對腫瘤診斷的敏感性比較

95%特異性下，以卵巢上皮性良性腫瘤組為對照，CA125、HE4水平和ROMA、CPH-I值在非上皮性惡性卵巢腫瘤診斷中的敏感性均較低，而在上皮性交界性卵巢腫瘤和上皮性卵巢癌早、晚期中敏感性顯著增高。ROMA和CPH-I值在上皮性卵巢癌早期和晚期診斷中的敏感性顯著高于CA125（表2，P<0.05），而與HE4無顯著性差異（表2，P>0.05）；早期上皮性卵巢癌絕經后ROMA值對診斷的敏感性顯著高于絕經前（表2，P<0.05）。

表2 CA125、HE4水平及ROMA、CPH-I值對腫瘤診斷的敏感性（%）

2.3 CA125、HE4水平及ROMA、CPH-I值在腫瘤診斷中的價值

受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）可用于評估診斷指標優(yōu)劣性，其AUC越大，診斷價值越高。以卵巢上皮性良性腫瘤組為對照，對CA125、HE4水平及ROMA、CPH-I值的AUC進行比較，同時計算各指標的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值、準確性（表3、圖1）。在上皮性交界性和惡性早期卵巢腫瘤中HE4及ROMA、CPH-I的AUC顯著高于CA125；ROMA在早期卵巢癌中的敏感性顯著高于HE4，特異性、陽性預測值和準確度與HE4、CPH-I相當，但顯著高于CA125。

圖1 各組CA125、HE4及ROMA、CPH-I的ROC曲線

表3 CA125、HE4水平及ROMA、CPH-I值在腫瘤診斷中的價值

3 討論

隨著基因組學和蛋白質組學分析技術的發(fā)展，越來越多的腫瘤標志物被發(fā)現(xiàn)并用于腫瘤的輔助診斷。作為最早用于卵巢癌的腫瘤標志物，CA125雖已應用臨床30余年，但其診斷Ⅰ期卵巢癌的敏感性僅為50%～60%[7]，且在許多婦科良性疾病及其他系統(tǒng)疾病中其值也升高，臨床應用受到很大限制。HE4是從人附睪上皮中提取的一種糖蛋白，后續(xù)研究證實其在上皮漿液性、子宮內膜樣卵巢癌和部分透明細胞癌的細胞中高表達[3]，而在其他癌癥及婦科良性疾病的細胞中低表達[8]，作為一個新的血清學標記物，HE4輔助診斷卵巢癌的敏感性與CA125相似而特異性更高[9]。腫瘤標志物標準化檢測雖已成為當下癌癥篩查及診斷的一種普遍方法，然而目前尚無指標單獨用于卵巢癌的早期診斷。國外學者將研究方向轉為尋找基于已知血清腫瘤標志物水平的個體化指標以簡化診斷流程。ROMA和CPH-I是以患者血清CA125、HE4水平為基礎，分別結合患者月經狀態(tài)和年齡建立的卵巢惡性腫瘤風險評估模型[5-6]。陳詠寧等[10]對719例卵巢腫瘤患者血清CA125、HE4水平及ROMA、CPH-I進行比較分析后認為HE4、ROMA、CPH-I三者總體診斷效能相當，均優(yōu)于CA125。

本研究CA125用于診斷上皮性交界性卵巢腫瘤和早期卵巢癌的敏感性雖高于HE4，但特異性卻顯著低于HE4；ROMA和CPH-I可兼顧兩者優(yōu)勢，準確性及敏感性均顯著高于CA125。Yoshida等[11]研究認為，CPH-I在鑒別卵巢良性腫瘤與早期上皮性卵巢癌中價值與ROMA相當，且CPH-I不用考慮患者月經狀態(tài)，因而更簡便實用。本研究中上皮性早期卵巢癌組CPH-I的AUC顯著低于ROMA，究其原因可能與病例選取有關；另外地域差異和檢測方法也可能是其影響因素。

交界性腫瘤又稱為潛在惡性腫瘤，生物學行為介于良性與惡性之間，在病因、腫瘤標志物的表達、預后等方面與其他腫瘤存在一定差異[12]，多數(shù)易誤診為良性或高分化癌，目前尚缺乏有效的血清學標志物。早期鑒別腫瘤是否為交界性對患者治療方法的選擇有重要意義，Wang等[13]研究認為HE4和CPH-I在鑒別早期交界性和惡性卵巢腫瘤中的價值優(yōu)于CA125。本研究中，HE4及ROMA、CPH-I鑒別上皮性良性和交界性卵巢腫瘤的AUC顯著高于CA125；且單項檢測的特異性及診斷準確性均較高，因而也可用作交界性卵巢腫瘤診斷的參考依據(jù)。95%特異性下敏感性及AUC可看出四指標對診斷非上皮性卵巢惡性腫瘤有一定局限性。另外，四指標在轉移性卵巢腫瘤中的水平與上皮性晚期卵巢癌相當，因例數(shù)較少未做具體比較分析。

通過本研究分析，HE4在輔助診斷卵巢腫瘤中較CA125顯示出了更大的優(yōu)越性，可提高臨床診斷的準確性；ROMA和CPH-I為卵巢癌早期診斷提供了新的指標和依據(jù)。值得注意的是，ROMA納入了絕經這一因素，由于各國對絕經的定義不同且國際尚無該指標的統(tǒng)一臨界值，導致不同學者得出的結論也不盡相同[14-15]。本研究為回顧性分析，因例數(shù)有限，選擇可能有偏倚，結論會存在一定偏差，未來仍需要多中心、大數(shù)據(jù)進一步研究。