真實(shí)世界臨床研究的分類和設(shè)計(jì)要點(diǎn)淺談

王瑞平

（上海市皮膚病醫(yī)院臨床研究與創(chuàng)新轉(zhuǎn)化中心 上海 200443）

隨著信息化技術(shù)的發(fā)展和大數(shù)據(jù)時(shí)代的來臨，醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)的可及性和采集便捷性大幅提升，真實(shí)世界研究（real world study, RWS）成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。RWS是通過收集真實(shí)世界環(huán)境中與患者有關(guān)的數(shù)據(jù)，即真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real world data, RWD），通過數(shù)據(jù)清洗、治理和統(tǒng)計(jì)分析，獲得醫(yī)療產(chǎn)品的使用價(jià)值及潛在獲益和風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)。基于RWS產(chǎn)生的真實(shí)世界證據(jù)（real world evidence, RWE）提供了洞察藥物和醫(yī)療器械在日常醫(yī)療實(shí)踐中實(shí)際的使用方式、使用問題以及毒性和療效結(jié)果的真實(shí)信息。因此，RWS是臨床試驗(yàn)和藥品上市后再評(píng)價(jià)藥物療效的一種現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究新方法。RWS作為臨床研究的一種新形式同樣需要遵循臨床研究的一般原則，經(jīng)過良好的設(shè)計(jì)、高質(zhì)量的數(shù)據(jù)和可靠的統(tǒng)計(jì)方法從而產(chǎn)生高質(zhì)量RWD。本文從RWS的概念入手，介紹真實(shí)世界臨床研究的分類，設(shè)計(jì)特點(diǎn)和要點(diǎn)，并舉例說明，以期為研究人員真實(shí)世界臨床研究提供依據(jù)和參考。

1 RWS概念

RWS是指運(yùn)用流行病學(xué)研究方法，在真實(shí)無偏倚或偏倚較少的人群中收集與患者有關(guān)的數(shù)據(jù)，通過分析，獲得醫(yī)療產(chǎn)品的使用價(jià)值及潛在獲益或風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)，是臨床試驗(yàn)和藥品上市后再評(píng)價(jià)藥物療效的一種現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究新方法。RWS概念的提出可追溯至1993年，Kaplan等[1]首次以發(fā)表論文的形式明確提出了RWS的概念。十余年來RWS逐漸興起，尤其是2016年底，美國(guó)國(guó)會(huì)公布的《21世紀(jì)治愈法案》提出，將采用RWE用于藥品醫(yī)療器械審批，引發(fā)業(yè)內(nèi)極大關(guān)注[2]。2019年4月，美國(guó)FDA基于RWD批準(zhǔn)了輝瑞的愛博新一項(xiàng)新適應(yīng)證后，RWS成為制藥巨頭拓展的重要方向[3]。

2007年，RWS的概念首次出現(xiàn)在中文科技文獻(xiàn)[4]。隨著歐美國(guó)家對(duì)RWS相關(guān)法案的提出和實(shí)踐，我國(guó)學(xué)者也逐步開展了對(duì)RWS的探索和應(yīng)用。2018年8月，在第八屆中國(guó)腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)發(fā)展論壇上，吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)和中國(guó)胸部腫瘤研究協(xié)作組攜手發(fā)布中國(guó)首個(gè)《中國(guó)真實(shí)世界研究指南（2018年版）》[5]。2019年4月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局啟動(dòng)實(shí)施中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃，把“將真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的方法學(xué)研究”列為首批9個(gè)行動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目中的一項(xiàng)，標(biāo)志著中國(guó)藥品監(jiān)管部門正式啟動(dòng)將RWD/RWE用于審評(píng)審批方面的探索與研究[6]。2019年12月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心發(fā)布《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》[7]。2020年1月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的第一號(hào)文件、國(guó)內(nèi)首個(gè)《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》[8]發(fā)布，就此，我國(guó)藥品的研發(fā)與評(píng)價(jià)進(jìn)入一個(gè)新的階段。2020年8月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[9]。2020年11月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[10]。2021年3月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局印發(fā)《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于認(rèn)定第二批重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的通知》[11]，海南RWD研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室獲得國(guó)家藥監(jiān)局認(rèn)定，標(biāo)志全國(guó)首個(gè)RWD研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室落戶海南，RWS在我國(guó)進(jìn)入新階段。

2 RWS分類和特點(diǎn)

2.1 RWS分類

如前所述，RWS的方法仍歸屬于經(jīng)典的流行病學(xué)研究，包括描述性研究和臨床試驗(yàn)研究。如圖1所示，根據(jù)研究者在開展RWS設(shè)計(jì)時(shí)是否采取干預(yù)措施，RWS可以分為觀察性真實(shí)世界研究（observational real world study, ORWS）和干預(yù)性真實(shí)世界研究（interventional real world study, IRWS）。對(duì)于ORWS，可以根據(jù)是否設(shè)置對(duì)照組分為描述性研究（descriptive study）和分析性研究（analytical study）。描述性研究包括“基于健康信息系統(tǒng)（health information system, HIS）數(shù)據(jù)分析”“現(xiàn)況研究（cross-sectional study）”和“縱向研究（longitudinal study）”，而分析性研究包括經(jīng)典的病例對(duì)照研究（case control study）和隊(duì)列研究（cohort study），縱向研究和隊(duì)列研究又可以統(tǒng)稱為注冊(cè)登記研究。對(duì)于IRWS，主要采用實(shí)用性臨床試驗(yàn)（pragmatic clinical trial, PCT）開展。傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)要求有嚴(yán)格定義和篩選的受試者、有經(jīng)驗(yàn)的研究者以及較小的樣本量開展，檢驗(yàn)理想條件下干預(yù)措施的療效，容易高估臨床獲益和安全性，可能不適合指導(dǎo)臨床實(shí)踐。為了揭示干預(yù)措施在真實(shí)世界人群中的有效性，PCT的開展十分必要，其研究對(duì)象的納入條件相對(duì)寬泛，干預(yù)措施貼近臨床實(shí)際，研究結(jié)論有更好的臨床適用性，受到廣泛關(guān)注。

圖1 RWS分類

2.2 RWS的特點(diǎn)

例如經(jīng)典流行病學(xué)，其對(duì)“病因探索”和“干預(yù)效果評(píng)價(jià)”的研究方案選擇一般遵循“描述性研究-分析性研究-實(shí)驗(yàn)性研究”的順序，從揭示現(xiàn)象到探索病因，由淺入深。在缺少研究經(jīng)費(fèi)支持、研究者的臨床研究經(jīng)驗(yàn)不足或?qū)茖W(xué)問題認(rèn)知較淺的情況下，研究者可選擇“基于HIS數(shù)據(jù)分析”的RWS方案開展研究。如在李家誠(chéng)等[12]一篇題為“便秘患者的特征及中藥治療用藥歸經(jīng)特點(diǎn)分析”的研究中，作者便是利用醫(yī)院HIS系統(tǒng)數(shù)據(jù)，經(jīng)數(shù)據(jù)清理和統(tǒng)計(jì)分析，探討了便秘患者的臨床特征，中藥治療療效及藥物歸經(jīng)特點(diǎn)。該類RWS的優(yōu)點(diǎn)是，研究數(shù)據(jù)基于HIS系統(tǒng)既往產(chǎn)生數(shù)據(jù)，反映臨床客觀事實(shí)，獲取方便，數(shù)據(jù)量大，研究成本低，適合臨床關(guān)注問題的前期探索。但由于缺少前期研究設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)質(zhì)量較差，多中心研究時(shí)設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化問題，數(shù)據(jù)庫(kù)清洗須花費(fèi)較大精力。

現(xiàn)況研究：又稱為橫斷面研究，是描述性研究最常用的類型，一般通過描述某個(gè)特定時(shí)間點(diǎn)或時(shí)期和特定范圍人群中的疾病或健康分布情況，以及暴露因素在人群中的分布特點(diǎn)，來初步探討暴露與疾病或健康的關(guān)系。由于現(xiàn)況研究，不設(shè)置對(duì)照組，僅能計(jì)算疾病的患病率，因此也稱為患病率研究。例如筆者作為通信作者于《Frontiers in Medicine》發(fā)表的一篇研究“銀屑病患者吸煙率及其與銀屑病嚴(yán)重程度關(guān)系：橫斷面調(diào)查”[13]就是一項(xiàng)橫斷面研究。

縱向研究：是指在不同的時(shí)間點(diǎn)對(duì)同一人群的疾病、健康狀況和某些因素進(jìn)行調(diào)查，以了解這些因素隨時(shí)間的變化情況。例如對(duì)事先建立的銀屑病患者隊(duì)列人群每間隔一年開展一次隨訪，觀察銀屑病患者的疾病復(fù)發(fā)特征，代謝綜合征發(fā)病情況等，就屬于縱向研究。縱向研究在時(shí)間上是前瞻性的，在性質(zhì)上屬于描述性研究，可以是若干次橫斷面結(jié)果的串聯(lián)分析。通常，縱向研究可以用于病因分析，研究疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸研究。

病例對(duì)照研究：是分析性研究最基本、最重要的一種研究類型。如圖2所示，病例對(duì)照研究以現(xiàn)有確診患有某種疾病的患者作為病例，以未患有該種疾病但具有可比性的個(gè)體作為對(duì)照，通過詢問、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、環(huán)境因素暴露測(cè)量等方式收集既往各種可能的危險(xiǎn)因素暴露史，測(cè)量比較病例組和對(duì)照組中各因素的暴露比例差異，若經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則可以認(rèn)為暴露因素與疾病之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。在評(píng)估各種偏倚對(duì)研究結(jié)果的影響后，借助病因推斷技術(shù)，綜合判定某個(gè)或某些暴露因素是否為疾病的危險(xiǎn)因素，達(dá)到探索或檢驗(yàn)疾病病因假設(shè)的目的。

圖2 病例對(duì)照研究原理示意圖

隊(duì)列研究是分析性研究另外一種重要研究類型。如圖3所示，隊(duì)列研究是在一個(gè)特定人群中選擇所需的研究對(duì)象，根據(jù)研究對(duì)象目前或過去某個(gè)時(shí)期是否暴露于研究的因素或不同的暴露水平將研究對(duì)象分為不同組別，如暴露組和非暴露組，高劑量暴露組和低劑量組；通過詢問、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和問卷調(diào)查等方法采集相關(guān)信息；隨訪觀察一段時(shí)間后，觀察登記不同暴露人群的結(jié)局事件發(fā)生情況，比較各組結(jié)局的發(fā)生率，從而評(píng)估和檢驗(yàn)危險(xiǎn)因素與結(jié)局的關(guān)系。

圖3 隊(duì)列研究原理示意圖

PCT是指盡可能接近真實(shí)世界臨床實(shí)踐的臨床試驗(yàn)，又稱實(shí)效臨床試驗(yàn)，其概念由Schwartz和Lellouch在1967年首次提出[14]。PCT整體上仍須遵循隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）研究設(shè)計(jì)的指導(dǎo)原則，其實(shí)用性主要體現(xiàn)在研究者與受試者招募、干預(yù)措施及其實(shí)施、研究隨訪和研究結(jié)果的確定與分析等方面。2005年，由25個(gè)國(guó)際研究者和方法學(xué)專家組成團(tuán)隊(duì)提出了PRECIS（pragmatic-explanatory continuum indicator summary）工具，幫助研究者從9個(gè)維度了解某項(xiàng)臨床試驗(yàn)的實(shí)用程度，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段明確試驗(yàn)設(shè)計(jì)目標(biāo)及其結(jié)果的實(shí)用性，以保證臨床試驗(yàn)的實(shí)施和最初預(yù)期研究目標(biāo)一致。此外，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（consolidated standards of reporting trials, CONSORT）聲明專家組亦發(fā)布了基于CONSORT聲明的實(shí)用性補(bǔ)充條款，幫助研究者評(píng)估臨床試驗(yàn)結(jié)果的實(shí)用性。

3 PCT臨床研究特征和設(shè)計(jì)要點(diǎn)

不同類別RWS的設(shè)計(jì)應(yīng)相應(yīng)地參考同類的流行病學(xué)研究開展研究設(shè)計(jì)，包括研究現(xiàn)場(chǎng)的選擇，研究對(duì)象的確定，樣本量估算，資料采集，干預(yù)措施實(shí)施和評(píng)估（IRWS），質(zhì)量控制和統(tǒng)計(jì)分析等內(nèi)容。本文僅介紹PCT的設(shè)計(jì)要點(diǎn)，其余類別的RWS設(shè)計(jì)要點(diǎn)和規(guī)范可參考其他工具書和教材。

PCT是測(cè)量干預(yù)效果（effectiveness）的臨床試驗(yàn)，指在常規(guī)條件或?qū)嶋H臨床情況下，干預(yù)措施產(chǎn)生的效果。而解釋性RCT評(píng)價(jià)的干預(yù)措施的特異性療效（efficacy），是指干預(yù)措施在嚴(yán)格控制的理想條件下，在經(jīng)過嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)篩選后的受試者產(chǎn)生的治療作用。PCT的特征包括：①PCT本質(zhì)上屬于RCT研究，因此必須隨機(jī)分組；②PCT主要用于評(píng)估臨床中實(shí)際應(yīng)用2種或多種干預(yù)措施綜合臨床效果的差異；③因其設(shè)計(jì)為貼近臨床實(shí)際的RWS，常用標(biāo)準(zhǔn)治療作為對(duì)照，不設(shè)安慰劑對(duì)照；④沒有受試者盲法，克服信息偏倚的能力弱于常規(guī)RCT研究，常通過信息采集者、結(jié)局評(píng)價(jià)者、統(tǒng)計(jì)分析人員盲法提高研究結(jié)果的可靠性。表1概括了PCT和RCT的特點(diǎn)和差異性比較，供參考。

表1 RCT和PCT的比較

在開展PCT研究設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)遵循“代表性、真實(shí)性、可比性和顯著性”的指導(dǎo)思想。代表性是保證研究結(jié)果科學(xué)性的基礎(chǔ)，研究者應(yīng)重視研究對(duì)象的隨機(jī)化選擇，提高樣本代表性。同時(shí)在研究開展過程中，關(guān)注研究對(duì)象的失訪率，評(píng)估脫落對(duì)研究結(jié)果的影響。真實(shí)性是反映客觀事物的正確程度。研究者在開展研究設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)重視資料收集和試驗(yàn)指標(biāo)的測(cè)量方法，采取措施控制研究過程中可能存在的3種類型偏倚。可比性是科學(xué)性的表現(xiàn)。兩事物之間有比較才能有鑒別，有比較才能發(fā)現(xiàn)差異，而比較的前提是兩事物之間具有可比性。臨床研究強(qiáng)調(diào)全過程的可比性（對(duì)象選擇、測(cè)量、資料收集）。顯著性要求研究者在進(jìn)行PCT設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)從統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)角度，評(píng)價(jià)抽樣誤差大小（α＝0.05），在樣本量估算和統(tǒng)計(jì)分析描述中給予體現(xiàn)。具體到設(shè)計(jì)的細(xì)節(jié)，研究者同樣應(yīng)根據(jù)PICO原則和CONSORT聲明，從“研究對(duì)象選擇”“納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)”“樣本量估算”“隨機(jī)化分組”“盲法及設(shè)置”“干預(yù)措施實(shí)施”“療效評(píng)估”“質(zhì)控控制”“數(shù)據(jù)集”“統(tǒng)計(jì)分析”等10個(gè)維度進(jìn)行認(rèn)真考量，撰寫并執(zhí)行規(guī)范的PCT。

盡管PCT具有較好的外推性，但其實(shí)施過程中也存在一些挑戰(zhàn)：第一，研究設(shè)計(jì)限制較少，研究方案較簡(jiǎn)單，研究者和受試者存在異質(zhì)性，尤其當(dāng)干預(yù)效果依賴于實(shí)施人員的專業(yè)性時(shí)，例如手術(shù)類臨床試驗(yàn)，樣本量需要足夠大才能揭示研究的異質(zhì)性并保證檢驗(yàn)效能；第二，干預(yù)措施通常不設(shè)盲，可能引入更多偏倚，但可對(duì)結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量實(shí)施評(píng)估者盲法；第三，研究數(shù)據(jù)的收集主要依賴于電子醫(yī)療信息和健康檔案系統(tǒng)，部分國(guó)家和地區(qū)數(shù)字化和信息化水平較低時(shí)難以開展；第四，研究終點(diǎn)的選擇應(yīng)為重要臨床事件，部分由患者自報(bào)，其收集、判定、分析和解讀受到數(shù)據(jù)類型和質(zhì)量的影響而面臨挑戰(zhàn)。