如何理性看待美國解除動物實驗強制令

文圖/《中國醫藥科學》 涂桂林

連日來，美國參議院解除動物實驗強制令，成為全球醫藥界人士的熱議話題。

據了解，美國參議院于2022年9月29日一致通過了美國食品藥品監督管理局（FDA）現代化法案2.0（FDA Modernization Act 2.0，S.5002），“終止動物試驗授權”，取消了聯邦對新藥進行動物試驗的強制要求，允許藥品研發和生產中使用可替代動物試驗的方法，來研究藥品有效性和安全性。

這一消息令醫藥界大為震驚，迅速在全球引燃。2021年榮獲“首都名中醫”稱號的北京中醫藥大學東方醫院副書記、紀委書記郭蓉娟在接受《中國醫藥科學》采訪時表示，不做動物實驗，新藥研發的有效性和安全性就得不到可靠保障。

縱觀市場新藥研發成本費水漲船高

新藥研發通常需要 10年至15年的時間，平均投資 10 億美元，最高可達 60 億美元。

長期以來，臨床前動物試驗研究的結果是新藥研發進入人體試驗的重要依據。

新藥研發，需要鑒于不同的動物對同一款藥物可能有不同的反應，做2 種或以上的動物試驗，以充分測試該藥物的毒副作用以及不同劑量下的有效性與安全性。

如此，新藥研發需要進行大量的動物實驗。

自2008年起，美國每年使用的實驗猴多達7 萬頭。其中約半數通過進口獲得，有60%來自中國。

大量使用動物進行試驗，除了引起動物保護組織人士的反對，還受到國家政策、資本涌入等因素影響，導致動物模型價格近年來漲勢迅猛。

食蟹猴屬于國家二級保護動物。2017年以來，食蟹猴價格從每只1 萬元左右，暴漲到每只達18 萬元。

快速上漲的猴價，導致新藥研發成本費水漲船高。

為了保障稀缺猴資源持續供應，確保新藥研發臨床前動物實驗的順利開展，一些CXO 企業紛紛出手“搶猴”，有的企業收購價已經超過9 億元。

歷史上不進行動物實驗，有過沉痛的教訓。

1938年，為了杜絕藥品安全事故，避免悲劇重現，美國總統羅斯福簽署了《聯邦食品、藥品和化妝品法案》，規定所有藥物上市前都需要提供安全性證據。從此，新藥研發用于人體之前，先在動物身上測試安全性，成為過去幾十年唯一的選擇。

20世紀60年代，歐美有些國家的醫生都在使用“反應停”（沙利度胺）這種藥治療婦女妊娠反應，結果導致1 萬多名的嬰兒出現短肢畸形。事后證實，在該藥的開發過程中，研究人員并未關注動物試驗情況。

FDA 出臺的這一法案，最主要的影響是對臨床早期的模式動物，例如小鼠、兔子等。猴子是新藥用于人體之前的最后一道關卡，重要性不言而喻，沒有人或者某種技術，能夠較快地承擔得起這么大的安全責任。

出于對安全的擔憂，醫藥界的專家普遍認為，盡管動物實驗的成本價很高，一些制藥企業面臨諸多資金困難，但眼下新藥研發臨床前的動物實驗不可少，這個成本不能省。

近看技術類器官還處于研發階段

人類從未停止探索生命與健康的腳步。

研究人員發現，盡管新藥研發臨床前的動物實驗不可少，但動物實驗其實也有本身的局限性，也存在弊端。

比如，能在動物細胞中很好地進行基因編輯，并不代表能在人體細胞中重現。

近10年來,醫藥界大力開展類器官研究，渴望以此模式取代動物實驗，減少動物的痛苦和死亡。

從技術層面看，類器官是指一種功能性的模型，是利用干細胞、祖細胞等在體外培養出的3D細胞培養物，并具有一定的空間結構組織類似物。

類器官已被廣泛地應用于模擬人類疾病，能直接測試上百種不同的人類細胞和組織對藥物治療的反應。目前，結腸癌、前列腺癌、腎癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌等多種原發性腫瘤，都建立了對應的類器官。

2021年11月30日，國家藥品監督管理局藥審中心發布《基因治療產品非臨床研究與評價技術指導原則（試行）》和《基因修飾細胞治療產品非臨床研究技術指導原則（試行）》，首次將類器官列入基因治療及針對基因修飾細胞治療產品的指導原則當中。

2022年8月，FDA 批準了全球首個完全基于“類器官芯片”研究獲得臨床前數據的新藥（NCT04658472）進入臨床試驗。

類器官最大的優點，就是能在短時間內，構建出高度模擬人體內真實情況的體外培養模型。

隨著類器官技術研究的熱度急劇上升，可應用的領域繁多，包括疾病建模、新藥開發、精準醫療、組織和器官再生醫學等。

FDA 這一法案出臺后，投資圈的目光過多地瞄向類器官，大家看到了類器官研發這個爆點的方向與潛力。

國內一家做器官芯片的企業，本來已融資結束。現在，許多投資機構又急切地找上門來，尋求合作。

鼎暉投資的高級合伙人柳丹，出于對風險和收益的平衡，他既投了一家做類器官的公司，也投了做基因編輯小鼠的公司。在他看來，這是在時間維度上的一種價值投資方面的對沖。

當然，類器官的相關技術，還處于研究、發展階段，離成熟還有很大差距。

以肺纖維化為例，這種疾病涉及人體代謝、消化系統里面成纖維細胞等復雜的病理病變，不是單一的肺的問題。如果單個的細胞去做臨床前試驗，不可能去驗證這個藥在肺纖維化過程當中，在細胞上面的效果。如果僅在一個肺芯片上試驗效果不錯，也不能說明這款藥就能成功。

雖然一些投資人清晰地看到了類器官的發展與未來，但大家心里也明白，類器官技術成熟度和樣本庫存量仍有限，新藥研發過程中，制藥企業依然會遵循適用性策略，想取締動物實驗，絕非一朝一夕之事。

所以，類器官的研究、發展還有很多的問題需要解決，至少目前新藥研發臨床前的動物實驗，還沒到可以做減法的地步。

冷靜思考數據模擬成新技術切入點

FDA 這一法案還包括另一項擬議改革的內容：不再強制生物類似藥（即生物藥的仿制藥）進行動物試驗。

生物仿制藥大約10 多年前在歐洲開始出現時，對它究竟跟原研藥差多少，那時候的科學、臨床認知、市場反饋都還不能下結論，因此FDA 出于謹慎，規定即使是仿制藥，也要做動物試驗。

經過這么多年的頻繁試驗和證據積累，足以證明減少生物類似藥的動物實驗，其有效性和安全性也能得到可靠保障。

我們已經處于新藥研發的快速發展階段。

郭蓉娟說：“中醫屬于植物藥，西醫屬于化學藥。因而，中醫與西醫的藥物研發，其過程和思路不一樣?！?/p>

中藥主要是人們在生產、生活實踐中，通過一次次就醫看病，以身試藥得出的有效結論。

如果一個人通過用藥，病情好了，身體有勁了，那就說明該藥有效，這個藥方是對的，就有了成功經驗；如果用藥后沒有效果，病情沒有好轉，那這個藥方就有問題，沒有對癥，就必須另想治療辦法。

幾千年來，中醫主要是基于人的研究，所有的寶貴經驗都從人身上獲得，都是不斷地通過臨床積累，通過給人看病獲得?！霸谶@個前提下，我們中醫才能做動物實驗，去研究它的機制，研究為什么有效果。比如我們研究的抑郁癥，必須先認識到抑郁癥的特點，認識到中醫治療的優勢，然后再做動物實驗，目的在于揭示中醫的優勢在哪里?！惫鼐暾f。

西醫的醫學體系，新藥研發必須先從動物實驗開始，然后到臨床測試，最后進入臨床使用。“如果沒有動物的實驗，西醫的新藥研發，不知該從何處介入，不知如何開展研究?！惫鼐暾f。

西醫用的是化學藥，新藥研發不能直接在人身上使用，必須先進行大量的動物實驗，從中找到藥物的機制。當藥物的機制在有效性和安全性方面達到了可靠指標，便可進行臨床測試。郭蓉娟說：“一般，臨床測試需要經過很長時間，所有的指標都達到了，才能使用，才能推廣上市。有些藥上市后，經過10年至20年的使用，后來研究發現出現不良情況，只能退市，只能采用新藥替代?！?/p>

新藥研發模式不斷變化，這是必然的過程。

在新藥研發中，其藥理和毒理有太多的不確定性，不可能完全依賴動物實驗，也不可能完全脫離動物實驗。基于動物模型與人體真實情況的差異，其中有巨大的通過數據模擬預測的空間，這正是新技術的切入點。

很多人擔憂類器官缺少血管形成、神經支配等重要的生理過程，不具備動物一樣的內分泌，免疫功能等的綜合“系統”，但是，隨著類器官技術的不斷進步，新藥研發中對動物實驗的依賴性必定會逐步降低。