血清載脂蛋白A5、可溶性Fas受體配體、腦鈉肽預測膿毒癥患兒短期預后的價值*

邢 靜，王艷飛，閆慧娟，王新梅，劉振奎

河北北方學院附屬第一醫院兒內科，河北張家口 075000

膿毒癥是一種急危重癥，可引起機體多器官功能障礙。兒童各器官正處于發育時期，免疫功能尚未完全發育成熟，一旦遭受病原菌侵襲，病情進展迅速，可導致炎癥反應，嚴重時甚至引發膿毒癥[1]。研究表明，部分膿毒癥患兒早期即可出現心血管功能障礙，既往多采用超聲心動圖檢查對患兒心血管功能進行評估，雖有一定應用價值，但受檢查醫生操作水平的影響，可能出現不同的檢查結果[2]。近年來研究發現，腦鈉肽(BNP)與心血管疾病的發生密切相關，其是一種多肽類物質，由心肌細胞分泌，在心力衰竭的臨床診療中應用廣泛[3]。BNP還能反映膿毒癥患者發生休克之后的容量反應性，其與膿毒癥之間存在一定關聯[4]。有研究表明，載脂蛋白A5(ApoA5)在肝臟內表達，其對血脂水平有調控作用，ApoA5表達異常可能引起血脂水平異常[5]。而動物實驗發現，血脂代謝異常是膿毒癥的一種臨床表現[6]。可溶性Fas受體(sFas)與膿毒癥的發生有關，其水平變化還與患者病情變化有關，sFas配體(sFasL)可能也參與了膿毒癥的發生及進展[7]。基于此，本研究對血清ApoA5、sFasL、BNP水平在膿毒癥患兒中的水平變化及對患兒短期預后的預測價值進行了探討，以期為膿毒癥患兒預后評估提供一定參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入本院2018年5月至2021年5月收治的膿毒癥患兒116例作為膿毒癥組，其中98例伴有1種或多種不同程度的器官功能障礙(膿毒癥心肌病25例，膿毒癥腦病18例，急性腎損傷34例，凝血功能障礙26例，膿毒癥休克36例)。參考國際兒科膿毒癥共識會議專家組制定的相關標準[8]進行膿毒癥診斷，診斷標準為低體溫(肛溫低于35 ℃)或者發熱(肛溫超過38.5 ℃)、心動過速(其中低體溫者可能不伴該癥狀)，同時伴有下列1項異常表現：低氧血癥、意識改變、血清乳酸水平升高。若出現因膿毒癥所致的器官功能障礙或組織低灌注，則確診為嚴重膿毒癥。若患兒出現因膿毒癥所致的組織低灌注及心血管功能障礙，則確診為膿毒癥休克。其余器官功能障礙診斷標準參考《諸福棠實用兒科學》[9]中的相關標準。經病原學檢測，從116例膿毒癥患兒中共檢出152株病原菌，其中革蘭陽性菌71株，革蘭陰性菌63株，真菌18株。患兒發病至入院時間為2～12 h，平均(6.42±2.99)h。另選取同期體檢的健康兒童87例為對照組。兩組性別、年齡、體質量比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經本院醫學倫理委員會批準，納入研究的兒童家屬對本研究內容知情同意。

表1 兩組一般資料比較

1.2納入與排除標準 納入標準：膿毒癥組患兒符合膿毒癥相關診斷標準[8]；年齡<14歲；就診前1個月內無抗感染治療史及免疫抑制劑、激素類藥物使用史；能配合完成相關檢查。排除標準：合并川崎病、心肌病、心內膜炎等疾病；就診前1個月內有心搏驟停史；既往有慢性或急性腎衰竭病史；合并自身免疫性疾病、遺傳代謝性疾病、風濕性疾病、惡性腫瘤；就診時已意識喪失或神志不清；預計生存時間不超過24 h；同時參與其他研究。

1.3方法

1.3.1檢測方法 膿毒癥組在患兒確診當日采集4 mL肘靜脈血，對照組在體檢當日采集4 mL空腹肘靜脈血,離心20 min(3 000 r/min，離心半徑11.5 cm)，分離血清，保存至-80 ℃冰箱內待測。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清BNP、sFasL水平，試劑盒購自杭州浙大迪迅生物基因工程有限公司。采用雙抗體夾心法檢測血清ApoA5水平，試劑盒購自上海康朗生物科技有限公司。采用熒光免疫層析法檢測血清降鈣素原(PCT)水平，試劑盒購自安徽安昌生物技術有限公司。采用HF-3800型全自動血細胞分析儀(北京海力孚科技有限公司)檢測白細胞計數(WBC)水平。

1.3.2觀察短期預后情況 膿毒癥患兒在兒童重癥監護室(PICU)住院期間，密切觀察其病情變化，記錄其住院期間的預后情況，并根據住院期間的預后分為存活組與死亡組。

1.3.3評分標準 (1)小兒危重病例評分表(PCIS)評分[10]：該評分表包括10項生理指標，總分100分，評分越低則病情越重。(2)快速膿毒癥相關器官功能障礙評定(qSOFA)評分[11]：包括對呼吸、血液、肝臟、循環、腎臟及神經系統的評分，每項0～4分，分值越高提示病情越重。

2 結 果

2.1兩組血清ApoA5、sFasL、BNP水平比較 膿毒癥組血清ApoA5水平低于對照組，sFasL、BNP水平高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.2影響膿毒癥患兒短期預后的單因素分析 116例膿毒癥患兒住院期間存活81例(69.83%)，死亡35例(30.17%)，其中入院第1周死亡7例，入院第2周死亡16例，入院第4周死亡12例，均因多器官功能障礙死亡。死亡組器官功能障礙數量≥2種、有膿毒癥休克患兒所占比例高于存活組，qSOFA評分、WBC、PCT、sFasL、BNP水平高于存活組，而PCIS評分、ApoA5水平低于存活組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組血清ApoA5、sFasL、BNP水平比較

2.3影響膿毒癥患兒短期預后的多因素Logistic回歸分析 將單因素分析中差異有統計學意義的指標作為自變量(以膿毒癥患兒PCIS評分、qSOFA評分、WBC、PCT、ApoA5、sFasL、BNP水平均值為界進行賦值，≥均值為1，<均值為0；有膿毒癥休克=1，無膿毒癥休克=0；無器官功能障礙=0,1種器官功能障礙=1,≥2種器官功能障礙=2)，將短期預后作為因變量(生存=0，死亡=1)進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，器官功能障礙數量≥2種、有膿毒癥休克、WBC≥15.07×109/L、PCT≥22.62 ng/L、qSOFA評分≥5.01分、sFasL≥50.73 pg/mL、BNP≥459.57 pg/mL是膿毒癥患兒短期預后的獨立危險因素(P<0.05)，而PCIS評分≥74.63分、ApoA5≥201.79 ng/L是膿毒癥患兒短期預后的獨立保護因素(P<0.05)，見表4。

表3 影響膿毒癥患兒短期預后的單因素分析結果

表4 影響膿毒癥患兒短期預后的多因素Logistic回歸分析結果

2.4血清ApoA5、sFasL、BNP水平與膿毒癥器官功能障礙的關系 膿毒癥休克、膿毒癥心肌病、膿毒癥腦病、急性腎損傷、凝血功能障礙患兒的血清ApoA5水平均分別低于對應的無上述器官功能障礙的患兒，血清sFasL、BNP水平則分別高于對應的無上述器官功能障礙的患兒，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 血清ApoA5、sFasL、BNP水平與膿毒癥器官功能障礙的關系

續表5 血清ApoA5、sFasL、BNP水平與膿毒癥器官功能障礙的關系

2.5血清ApoA5、sFasL、BNP水平與其他臨床指標的相關性分析 Pearson相關分析結果顯示，血清ApoA5水平與qSOFA評分、WBC、PCT水平呈負相關(P<0.05)，與PCIS評分呈正相關(P<0.05)。血清sFasL、BNP水平與qSOFA評分、WBC、PCT水平呈正相關(P<0.05)，與PCIS評分呈負相關(P<0.05)，見表6。

2.6血清ApoA5、sFasL、BNP單獨及聯合檢測對膿毒癥患兒短期預后的預測價值 血清ApoA5、sFasL、BNP單獨檢測預測膿毒癥患兒短期預后的曲線下面積(AUC)分別為0.756、0.832、0.821，3項指標聯合檢測的AUC為0.871，見圖1、表7。

圖1 血清ApoA5、sFasL、BNP單獨及聯合檢測預測膿毒癥患兒短期預后的ROC曲線

表6 血清ApoA5、sFasL、BNP水平與其他臨床指標的相關性分析結果

表7 血清ApoA5、sFasL、BNP單獨及聯合檢測對膿毒癥患兒短期預后的預測效能

3 討 論

膿毒癥是由于感染所致的一種機體反應失調性疾病，一旦感染將機體免疫系統激活，會引起炎癥免疫系統失衡，誘發心血管功能障礙，嚴重情況下會出現多器官功能障礙，導致患者死亡[12]。流行病學調查顯示，歐美地區PICU膿毒癥患兒病死率約29%，亞洲地區約40%[13]。本研究顯示，膿毒癥患兒住院期間死亡35例(30.17%)，表明膿毒癥患兒具有較高的病死率。既往有學者利用炎癥因子對膿毒癥的危重程度與預后進行評估，雖然有一定價值，但特異度欠佳[14]；此外，部分評分量表也有一定的預后評估作用，但量表評估存在較強的主觀性，且患兒配合度較低，影響評估結果的準確性。因此，臨床還需不斷尋求新的指標對膿毒癥患兒的短期預后進行評估，并進一步掌握膿毒癥短期預后的影響因素，為臨床干預提供依據。

膿毒癥的發生涉及非常復雜的機制，可能有多種因子參與其中。本研究結果顯示，與對照組相比，膿毒癥組血清ApoA5水平降低，sFasL、BNP水平升高，差異有統計學意義(P<0.05)。ApoA5基因是調節脂代謝的重要基因，與機體高密度脂蛋白、膽固醇水平相關，ApoA5基因缺失可能增加脂代謝異常及冠心病發生風險[15]。ApoA5水平降低可能引起心功能損害，其可能與膿毒癥后期炎癥反應或心功能障礙有關。研究發現，sFas與膿毒癥嚴重程度之間存在關聯，膿毒癥越嚴重，sFas水平越高，但其配體sFasL在兒童膿毒癥中的水平變化尚未明確[16]。sFasL能反映機體感染嚴重程度，在感染性疾病中具有較高的評估價值，例如其在登革熱早期感染者的血液中呈高表達，是評估登革熱早期感染嚴重程度的標志物之一[17]。BNP是心肌細胞分泌的一種激素，對心功能損害有一定評估價值，其在膿毒癥患者中水平升高常提示病情惡化，且BNP水平升高還與膿毒癥所致的炎癥有關[18]。

膿毒癥預后大多欠佳，尤其對兒童而言，其多器官功能尚未發育完全，預后更加不理想[19]。本研究發現，膿毒癥患兒短期預后與多種因素有關，包括器官功能障礙數量、有無膿毒癥休克、WBC、PCT水平及PCIS、qSOFA評分這些較為常見的影響因素。本研究還顯示，血清sFasL、BNP水平升高是膿毒癥患兒短期預后的獨立危險因素，而血清ApoA5水平升高對膿毒癥患兒短期預后有保護作用。血清sFasL水平與膿毒癥嚴重程度有關，其與qSOFA評分呈正相關(P<0.05)，血清sFasL水平升高提示膿毒癥惡化，因此患兒短期預后更差[20]。ApoA5與機體血脂水平有關[21]，而血脂水平異常會影響膿毒癥短期預后，間接提示ApoA5可能通過調節血脂影響膿毒癥患兒短期預后。ApoA5還能通過Toll樣受體4介導的核因子κB信號通路抑制炎癥反應，對肝功能有保護作用[22]，這進一步提示ApoA5基因是一種器官保護基因，該基因缺失則可能引起器官損害。李佳等[23]發現，血漿BNP水平能反映機體心功能情況，隨著心功能受損逐漸加重，患者BNP水平逐漸升高，進一步證實BNP水平升高與心功能損害有關。ROC曲線分析結果顯示，血清ApoA5、sFasL、BNP聯合檢測預測膿毒癥患兒短期預后的AUC為0.871，具有較高的預測價值，可輔助臨床對膿毒癥患兒的短期預后進行評估。

綜上所述，膿毒癥患兒血清sFasL、BNP水平升高，ApoA5水平下降，其對患兒的短期預后具有一定影響，且3項指標聯合還可輔助用于膿毒癥患兒短期預后的預測。