HLH-2004方案分層治療在兒童噬血細胞綜合征中的療效及對血清IL-6、IL-10和IL-12水平的影響*

溫 麗，王 麗，梁玉麗，翟小穎，賈麗媛，王嘉敏，李華利，李文梓

河北省兒童醫院血液腫瘤科,河北石家莊 050000

噬血細胞綜合征(HPS)是由于巨噬細胞被T細胞刺激后分泌超量的細胞因子，導致“細胞因子風暴”而形成，其潛在誘發因素包括先天基因缺陷、風濕免疫性疾病、感染、腫瘤等[1-2]。參照國際組織細胞協會制定的HLH-2004方案(環孢霉素A、地塞米松、依托泊苷)進行化療可明顯改善患兒預后，其中依托泊苷是一種表鬼臼毒素，屬于拓撲異構酶2抑制劑，對家族性及EB病毒相關HPS有效，但其致白血病作用已被證實。對于感染繼發HPS臨床癥狀輕微的患兒，激素或免疫調節藥物聯合治療為首選方案，但需根據病情監測情況及時調整治療方案；而危重及難治患兒應采用HLH-2004完整方案誘導化療。原發性HPS復發率較高，在現有醫療技術條件下，造血干細胞移植是唯一可治愈原發性HPS的方法。因此，條件允許的情況下，在按照HLH-2004完整方案治療的同時，應盡快準備造血干細胞移植[3-4]。本研究探討了HLH-2004方案分層治療的療效和可行性，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2018年12月本院血液腫瘤科收治的HPS患兒56例為研究對象。依據治療方法不同將患兒分為觀察組(40例，采用HLH-2004方案分層治療)和對照組(16例，采用常規化療)。觀察組中男26例，女14例；年齡1.3～11.4歲，平均(4.62±0.51)歲。對照組中男9例，女7例；年齡1.1～11.2歲，平均(4.58±0.56)歲。兩組患兒性別、年齡比較，差異無統計學意義，具有可比性(P>0.05)。診斷標準：符合國際組織細胞協會制定的HLH-2004方案中的相關標準[5]，即持續1周以上體溫高于38.5 ℃，脾大，非骨髓造血功能低下引起的血細胞減少，機體內自然殺傷細胞活性缺乏或降低，血清鐵蛋白≥500 μg/L，可溶性CD25增多。符合上述任意5項及以上即可診斷。納入標準：符合HPS的診斷標準；所有病例進行家族性及已知遺傳缺陷基因篩查；患兒及其家長依從性好，能積極配合治療方案的實施。排除標準：患兒父母為近親結婚者。本研究已通過醫院醫學倫理委員會批準。

1.2方法 (1)觀察組患兒均采用HLH-2004方案分層治療：經家族性及已知遺傳缺陷基因篩查陽性者，按照HLH-2004完整方案誘導治療，疾病緩解后必須行造血干細胞移植；感染相關HPS應及時控制感染，如病情仍在進展可加入依托泊苷完整方案治療，其中EB病毒相關HPS可盡早應用HLH-2004完整方案治療；腫瘤相關HPS應積極明確腫瘤類型，根據腫瘤類型進行聯合化療；風濕免疫相關HPS應考慮使用依托泊苷或HPS挽救性治療方案。(2)對照組采用常規化療。(3)兩組均于治療開始后2周、4周及8周進行血常規、血清鐵蛋白、甘油三酯(TG)、免疫功能及病原體類型評估等，脫離依托泊苷、地塞米松治療的患兒，免疫功能恢復正常后，可于誘導治療8周后停藥觀察。此后每隔4周進行病情評估。

1.3觀察指標

1.3.1療效判定 臨床緩解：體溫下降，脾縮小，TG≤3.00 mmol/L，血小板計數(PLT)≥100×109/L。疾病活動：達不到上述標準[6]。

1.3.2指標檢測 分別在治療前后空腹采集靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測TG、血清總膽固醇(TC)、纖維蛋白原(FIB)水平，采用全自動血細胞分析儀檢測中性粒細胞計數(NEUT)、血紅蛋白(Hb)、PLT；采用酶聯免疫吸附試驗檢測炎癥因子白細胞介素(IL)-6、IL-10和IL-12。

2 結 果

2.1兩組療效比較 觀察組臨床緩解38例(95.00%)，疾病活動2例(5.00%)。對照組臨床緩解12例(75.00%)，疾病活動4例(25.00%)。兩組療效比較，差異有統計學意義(χ2=4.779，P=0.029)。

2.2兩組治療前后癥狀評估指標水平比較 兩組治療后TG水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組治療后TC、FIB和PLT水平均較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.3兩組治療前后炎癥因子水平比較 觀察組治療后IL-6、IL-10和IL-12水平較治療前降低，且低于對照組治療后，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組治療前后癥狀評估指標水平比較

表2 兩組治療前后炎癥因子水平比較

3 討 論

HPS包括兩種類型，即繼發性HPS和原發性HPS，由于無相應家族史、染色體隱性遺傳等因素，導致原發性HPS與繼發性HPS難以鑒別，原發性HPS通常伴隨持續的自然殺傷細胞活性降低，而繼發性HPS中大部分患者并非處于免疫抑制狀態，其發病多由細菌、寄生蟲感染及腫瘤等疾病引起[7-8]。雖然繼發性HPS患者病情能自行緩解，但若不及時治療，仍有可能導致患者死亡。

2004年國際組織細胞協會提出的HLH-2004方案使得大部分HPS患者能夠得到及時恰當的治療，患者無病生存時間得以延長[9]。HLH-2004方案是在HLH-94方案基礎上修訂而來，該治療方案強調不需要強求確診患者是原發性還是繼發性HPS等，只要患者病情嚴重，處于疾病活動期或再活動期，均應結合基因檢測結果、臨床表現等給予8周初始治療[10]。因此，采用HLH-2004方案進行治療可快速緩解病情，改善患者預后。兒童作為正處于生長發育中的特殊群體，對藥物劑量及安全性方面要求更高，在治療中應注重個體化原則，以更好地提高療效。危重及難治患兒應首選以依托泊苷為基礎的治療方案。在HPS早期誘導化療時應用依托泊苷，在完全緩解后及時停用，并保持累積劑量在一個安全的范圍(1 200～2 000 mg/m2)，以減少繼發性白血病的發生。原發性HPS應按照HLH-2004方案進行誘導治療，同時應盡快尋找合適的供者進行配型，疾病緩解后必須行造血干細胞移植以糾正免疫缺陷[11]。通過以上HLH-2004方案分層治療后，可達到去化療、減化療的目的，使得治療更加精準、安全，從而提高患兒生存質量，改善其預后[12]。TG是判定患兒預后的重要指標，在隨診中有重要意義，TG水平持續升高表示患兒仍處于疾病活動期。本研究結果顯示，兩組治療后TG水平均較治療前降低，TC、FIB和PLT水平較治療前升高，且觀察組治療后上述指標改善情況優于對照組(P<0.05)，觀察組臨床緩解率高于對照組(P<0.05)，提示采用HLH-2004方案分層治療能更大程度的改善患兒高脂血癥癥狀，提高臨床緩解率。

HPS是一種發病機制較為復雜的疾病，免疫缺陷、感染以及藥物等因素導致的免疫異常是該病發生和發展的重要影響因素[13]。HPS的主要病理改變為組織細胞的過度增殖和活化，導致促炎介質的大量分泌，引發“炎癥風暴”和多臟器損傷[14]。IL-12是由自然殺傷細胞和CD8+T細胞分泌的促炎因子。相關研究顯示，IL-12在HPS患兒血清中水平明顯升高，對HPS具有較高的診斷價值，可作為療效判定的指標[15]。雷偉娟等[16]研究顯示，HPS患兒存在外周血輔助性T細胞(Th)17/調節性T細胞(Treg)免疫失衡，Th17/Treg與IL-6、IL-10水平、疾病嚴重程度之間具有一定的相關性，因此，IL-6、IL-10水平可間接反映HPS患兒的病情變化情況，對診斷及療效判定具有參考意義。本研究結果顯示，觀察組治療后炎癥因子IL-6、IL-10和IL-12水平較治療前降低(P<0.05)，且低于對照組治療后(P<0.05)，表明HLH-2004方案分層治療可有效減輕HPS患兒的全身炎癥反應。

綜上所述，HLH-2004方案分層治療可改善HPS患兒的高脂血癥，減輕患兒全身炎癥反應，提高臨床緩解率。