非小細胞肺癌患者血清 ProGRP、NSE、CEA水平變化及其與化療心臟毒性及預后的關系

吳 麗，王海榮，楊 鮮，李 娜

四川省遂寧市中心醫院腫瘤中心，四川遂寧 629000

肺癌是目前臨床中較為常見的惡性腫瘤，也是導致患者死亡的主要疾病之一[1]。研究數據顯示，目前我國新發肺癌病例約120萬，患者總體生存率約為15%[2]。非小細胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的85%以上，大多數患者就診時已發展為晚期[3]。隨著對化療藥物研究的不斷進展，NSCLC的療效取得了很大進步。一般情況下，NSCLC患者接受化療時間過長可引起心臟毒性，化療藥物的心臟毒性監測主要通過評估患者超聲心動圖相關指標[4]。但也有學者指出，除超聲心動圖外，還可采用多種指標對NSCLC化療患者可能出現的心臟毒性進行預測[5]。胃泌素釋放肽前體(ProGRP)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)是目前臨床廣泛應用的評估肺癌患者病情嚴重程度的重要指標，但其在NSCLC化療患者心臟毒性評估中的應用價值，以及與患者預后的關系少有報道?；诖耍狙芯窟x擇本院收治的行化療的NSCLC患者作為研究對象，分析患者血清 ProGRP、NSE、CEA的水平變化，以及其對患者化療過程中心臟毒性的預測及預后評估價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2017年1月至2018年1月收治的89例NSCLC患者作為觀察組，其中男47例，女42例；年齡33～78歲，平均(57.39±8.36)歲。選擇同期80例肺部炎性病變患者作為對照組，其中男41例，女39例；年齡31～79歲，平均(58.12±9.02)歲。兩組患者性別、年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。觀察組患者納入標準：(1)術后病理診斷為NSCLC；(2)符合MVP方案化療指征；(3)術后分期為Ⅱ期、ⅢA期；(4)卡氏評分(KPS評分)≥90分；(5)臨床及隨訪資料完整。排除標準：(1)既往有化療或放療史；(2)聽、說、讀、寫及認知功能障礙；(3)治療依從性差；(4)合并其他因素誘發的心臟疾病；(5)臨床資料缺失或要求退出本研究。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，研究對象簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1化療方法 觀察組患者依照病情采用MVP方案進行治療，MVP方案：第1天靜脈滴注6～8 mg/m2絲裂霉素，第1、8天靜脈滴注3 mg/m2長春地辛，第3、4天靜脈滴注50 mg/m2順鉑，3周為1個療程，共治療2個療程。

1.2.2檢測方法 對照組入院后采集空腹靜脈血，觀察組在治療結束后采集空腹靜脈血，離心收集血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測兩組研究對象血清ProGRP、NSE、CEA水平，所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行，試劑盒均購自羅氏公司。

1.2.3觀察指標 (1)比較觀察組與對照組血清ProGRP、NSE、CEA水平。(2)對觀察組患者進行超聲心動圖檢查，由超聲科醫師對檢查結果進行判讀，評估患者心臟毒性情況[6]，比較化療過程中出現與未出現心臟毒性的NSCLC患者血清ProGRP、NSE、CEA水平。(3)對觀察組患者均隨訪36個月，記錄患者術后生存情況，比較存活患者與死亡患者血清ProGRP、NSE、CEA水平。(4)分別以觀察組患者血清ProGRP、NSE、CEA水平均值為界，比較血清ProGRP、NSE、CEA高表達與低表達患者的生存情況。(5)分析血清ProGRP、NSE、CEA對NSCLC化療患者心臟毒性的預測價值。

2 結 果

2.1觀察組與對照組血清ProGRP、NSE、CEA水平比較 觀察組血清ProGRP、NSE、CEA水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 觀察組與對照組血清ProGRP、NSE、CEA水平比較

2.2出現與未出現心臟毒性的NSCLC患者血清ProGRP、NSE、CEA水平比較 超聲心動圖檢查結果顯示，觀察組化療過程中出現心臟毒性的患者18例，未出現心臟毒性的患者71例。出現心臟毒性的患者血清ProGRP、NSE、CEA水平明顯高于未出現心臟毒性的患者，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 出現與未出現心臟毒性的NSCLC患者血清ProGRP、NSE、CEA水平比較

2.3不同預后患者血清ProGRP、NSE、CEA水平比較 隨訪結果顯示，觀察組存活患者66例，死亡患者23例。死亡患者血清ProGRP、NSE、CEA水平明顯高于存活患者，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 不同預后患者血清ProGRP、NSE、CEA水平比較

2.4不同血清ProGRP、NSE、CEA水平患者生存情況比較 Kaplan-Meier生存分析結果顯示，血清ProGRP低表達患者生存率明顯高于高表達患者(P<0.05)；血清NSE低表達患者生存率明顯高于高表達患者(P<0.05)；血清CEA低表達患者生存率明顯高于高表達患者(P<0.05)，見圖1～3。

圖1 不同血清ProGRP水平患者Kaplan-Meier生存曲線

2.5血清ProGRP、NSE、CEA對NSCLC化療患者心臟毒性的預測價值 ROC曲線分析結果顯示，血清ProGRP、NSE、CEA預測NSCLC化療患者心臟毒性的曲線下面積(AUC)均高于0.900，見表4及圖4。

圖2 不同血清NSE水平患者Kaplan-Meier生存曲線

圖3 不同血清CEA水平患者Kaplan-Meier生存曲線

表4 血清ProGRP、NSE、CEA對NSCLC化療患者心臟毒性的預測效能

圖4 血清ProGRP、NSE、CEA預測NSCLC化療患者心臟毒性的ROC曲線

3 討 論

多數肺癌患者在確診時已發展至晚期，難以治愈，因此預后較差[7-8]。有效評估患者病情，有助于采用合理的措施進行干預，從而提高患者的治療效果。血清腫瘤標志物具有檢測方便、高效、可重復等優點，在評估肺癌患者治療效果及預后情況中具有較高的應用價值[9]。

癌癥患者在采用化療藥物治療時易出現不同程度的心臟毒性，對患者的長期預后和治療耐受性造成不同程度的影響[10]。有研究發現，采用鉑類藥物對癌癥患者進行化療時極易增加患者的心臟負擔[11]?；熕幬飳е禄颊叱霈F心臟毒性的機制主要與自由基水平升高引起的脂質過氧化密切相關，患者細胞內線粒體DNA受到化療藥物陽離子代謝物的影響而受損，并直接影響心臟蛋白代謝過程，誘發患者心臟傳導性和興奮性異常[12]。紫衫烷類藥物在應用過程中極易導致患者出現急性心肌梗死、心包炎、心肌炎、心律失常、慢性心肌病等病理性改變，但紫衫烷類、鉑類藥物是目前應用最廣泛的化療藥物，因此早期評估患者化療過程中出現的心臟毒性并采取積極的干預措施具有十分重要的意義[13]。超聲心動圖檢查顯示，左心室射血分數降低往往提示化療患者出現心臟毒性，且患者可能出現難以逆轉的心功能損傷[14]。

ProGRP是人體內的一種分泌性肽，是目前公認的肺癌生物標志物之一，與肺癌患者病理類型有關。因此，可通過檢測血清ProGRP水平對肺癌患者的病情進行評估。本研究中，觀察組血清ProGRP水平明顯高于對照組(P<0.05)，提示ProGRP與NSCLC的發生有關。有學者發現，多數肺癌患者隨著病情進展或并發癥的出現血清ProGRP水平呈現明顯升高，當患者進行有效化療后血清ProGRP水平可降低[15]。本研究中，出現心臟毒性的患者血清ProGRP水平明顯高于未出現心臟毒性的患者(P<0.05)，死亡患者血清ProGRP水平明顯高于存活患者(P<0.05)，提示血清ProGRP水平與NSCLC患者預后及化療過程中出現的心臟毒性有關。進一步分析發現，血清ProGRP低表達的NSCLC患者生存率明顯高于高表達患者(P<0.05)，提示可通過檢測血清ProGRP水平評估患者生存情況。肺癌患者體內可出現大量NSE的合成和分泌，因此NSE也是診斷肺癌特異度和靈敏度較高的生物標志物之一。CEA是目前臨床應用較為廣泛的廣譜腫瘤標志物之一，常用于肺癌的早期診斷、復發預測，有研究指出，隨著患者病情加重，其體內CEA水平也隨之升高[16]。本研究中，觀察組血清CEA、NSE水平明顯高于對照組(P<0.05)，提示CEA、NSE與NSCLC的發生有關。同時，出現心臟毒性的患者血清CEA、NSE水平明顯高于未出現心臟毒性的患者(P<0.05)，死亡患者血清CEA、NSE水平明顯高于存活患者(P<0.05)，提示血清CEA、NSE水平與NSCLC患者預后及化療過程中出現的心臟毒性有關。進一步分析發現，血清CEA、NSE低表達的NSCLC患者生存率明顯高于高表達患者(P<0.05)，提示可通過檢測血清CEA、NSE水平評估患者生存情況。ROC曲線分析結果顯示，血清ProGRP、NSE、CEA預測NSCLC化療患者心臟毒性的AUC均高于0.900，具有較高的預測價值，可指導臨床診療。

綜上所述，NSCLC患者血清ProGRP、NSE、CEA水平升高與其預后不佳及化療過程中出現的心臟毒性有關，檢測其水平可對患者進行有效的預后評估，并可用于預測患者化療過程中心臟毒性的發生，具有一定的臨床應用價值。