左乙拉西坦聯合奧卡西平治療對兒童局灶性癲癇神經損傷及認知功能的影響

秦婉玉，張 琦

銅川市人民醫院兒科，陜西銅川 727000

癲癇是臨床神經內科中一種常見慢性疾病，多見于兒童群體，主要因為腦神經元的過度放電導致中樞神經系統失常，會對患兒認知功能、生長發育帶來巨大影響[1]。局灶性發作是兒童癲癇的常見類型，主要是顱內局部病灶引起大腦放電異常而導致部分性發作癥狀的癲癇，其可反復發作，若未能及時有效控制，可能導致持續性癲癇癥狀，從而引發腦損傷，嚴重損傷患兒神經及認知功能[2]。因此臨床需積極給予局灶性癲癇患兒治療來減輕神經損傷，其中奧卡西平是目前廣泛應用的抗癲癇藥物之一，可阻止病灶放電的散布，適用于局限性及全身性癲癇發作的臨床治療，但仍有部分患兒經單藥治療效果不佳，發展成為難治性癲癇，增加臨床治療難度[3-4]。故近年來多考慮應用合適且安全的抗癲癇藥物聯合治療，而左乙拉西坦是一種新型抗癲癇藥物，其見效迅速，長期耐受性和安全性較好，與其他藥物聯用可產生協同作用，提高治療效果[5]。但關于乙拉西坦聯合奧卡西平方案治療兒童局灶性癲癇的循證醫學證據較為局限，臨床還需進一步佐證。基于此，本研究從患兒治療前后腦電圖、神經損傷指標及認知功能等方面的變化分析該方案的應用價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2019年6月至2021年6月本院收治的100例局灶性癲癇患兒作為研究對象。納入標準：(1)診斷符合《小兒神經系統疾病基礎與臨床》[6]中的局灶性癲癇標準，且經臨床癥狀分析、實驗室及MRI、腦電圖等輔助檢查證實為局灶性癲癇；(2)每月發病頻率≥3次；(3)年齡≤12歲；(4)首次入院治療，可耐受藥物；(5)近期無其他抗癲癇藥物治療史；(6)近1個月無糖皮質激素、免疫藥物等治療史。排除標準：(1)顱腦外傷或占位性病變等引起的癲癇患兒；(2)合并腦出血、腦膜炎等腦部疾病患兒；(3)合并心肺疾病或肝腎功能不全患兒；(4)先天性智力障礙或發育不全患兒；(5)合并精神疾病或神經系統疾病患兒；(6)對本研究藥物過敏患兒。將入選的100例患兒分為對照組和觀察組，每組50例。對照組男26例，女24例；年齡3～12歲，平均(5.19±2.08)歲；癲癇類型：單純性35例，復雜性15例；病程1～9個月，平均(5.25±1.35)個月；發作頻率5～15次/月，平均(13.58±2.36)次/月。觀察組男27例，女23例；年齡3～12歲，平均(5.50±2.11)歲；癲癇類型：單純性37例，復雜性13例；病程1～8個月，平均(5.03±1.42)個月；發作頻率5～17次/月，平均(13.82±2.17)次/月。兩組性別、年齡、癲癇類型、病程、發作頻率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究經本院醫學倫理委員會批準，且患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方案 對照組給予奧卡西平片(武漢人福藥業有限責任公司；國藥準字H20040192；規格：0.3 g)口服治療，首次用藥劑量為5 mg/kg，2次/天，再根據病情及耐受度調整劑量，原則上每周增加5 mg/(kg·d)，最大劑量為48 mg/(kg·d)。觀察組采用奧卡西平片聯合左乙拉西坦片治療，其中奧卡西平片用藥方法和劑量調整同對照組一致；左乙拉西坦片(UCB Pharma S.A.，國藥準字H20110409，規格：0.25 g)口服治療，首次用藥劑量為3～5 mg/kg，2次/天,之后根據病情及耐受情況每2周增加劑量，控制在5 mg/(kg·d)，最大劑量為30 mg/(kg·d)。兩組患兒均于治療6個月后評定療效。

1.2.2腦電圖檢查 治療前后采用日本光電公司9100/9200型腦電圖記錄儀檢測患兒腦電圖各頻段功率，主要包括α、β、δ、θ頻段功率變化。

1.2.3神經損傷指標檢測 治療前后采集患兒靜脈血4 mL，離心后取上層血清，低溫保存待檢。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)及相應試劑盒檢測血清中樞神經特異性蛋白(S-100β)、髓鞘堿性蛋白(MBP)、膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、高遷移率族蛋白B1(HMGB1)水平。試劑盒購自上海透景生命科技有限公司，檢測儀器為日本東芝TBA-40FR型全自動生化分析儀。

1.2.4認知功能評定 治療前后采用韋氏兒童智力測試量表[8]評估患兒認知功能，包含言語智商(VIQ，賦分159分)、操作智商(PIQ，賦分159分)和總智商(FIQ，賦分171分)，評分越高，表明認知功能越好。

1.2.5療效評定 療效根據癲癇癥狀及發作頻率改善情況評價[7]。完全控制：患兒癲癇癥狀完全消失，發作頻率減少100%；顯效：癲癇癥狀基本消失，發作頻率減少幅度>80%；有效：癲癇癥狀改善，發作頻率減少幅度在50%～80%；無效：癲癇癥狀無變化或加重，發作頻率減少幅度不足50%。總有效率=(完全控制例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1兩組臨床總有效率對比 經治療，觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.332，P=0.037)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2兩組腦電圖各頻段功率對比 治療前，兩組腦電圖α、β、δ、θ頻段功率比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組各腦電圖各頻段功率較治療前均升高，差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腦電圖各頻段功率比較

2.3兩組神經損傷指標水平對比 治療前，兩組神經損傷指標S-100β、MBP、GFAP、HMGB1水平，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組各神經損傷指標水平較治療前均降低，差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組神經損傷指標水平比較

2.4兩組認知功能對比 治療前，兩組認知功能VIQ、PIQ、FIQ評分，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組認知功能各項評分較治療前均升高，差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組認知功能比較分)

3 討 論

癲癇多發于兒童群體，以局灶性癲癇最為常見，主要因大腦皮質局部病灶引起腦神經元陣發性或高度同步化異常放電所致，具有長期反復發作的特點，會給患兒腦神經元帶來巨大損傷，影響其認知功能及生長發育[9-10]。目前，通過長期口服抗癲癇藥物來抑制癲癇發作是主要治療方式，其中奧卡西平是臨床廣泛應用的抗癲癇藥物，但有研究顯示，僅服用奧卡西平治療仍有部分患兒的癲癇控制效果不理想，需要聯合其他藥物來提高療效[11]。左乙拉西坦為新型抗癲癇藥，其見效快，適合輔助其他藥物共同治療癲癇患兒，可取得較好成效[12]。

研究表明，癲癇發作時因為患兒腦部在短時間內發出了超常的電信號，造成神經系統紊亂及大腦功能失調，即表現為腦電圖及神經相關細胞因子水平分泌異常，長期如此會損傷大腦功能，導致患兒認知功能異常[13-14]。其中腦電圖各頻段功率主要反映腦電圖頻率變化，可用于了解腦電活動的動態變化[15]。神經相關細胞因子中S-100β主要存在于神經元樹突及膠質細胞中，當神經元或膠質細胞受損時其水平會明顯升高[16]；MBP是中樞神經系統合成的一種蛋白，可作為判斷中樞神經破壞程度的指標[17]；GFAP存在于星形膠質細胞中，具有調節眾多中樞神經系統生理與病理活動的作用，其水平升高會造成鉀離子調節功能的紊亂，致使神經元異常興奮，加重癲癇癥狀；HMGB1是由神經膠質細胞分泌，神經元損傷時其水平升高會加劇腦損傷，影響患兒認知功能[18]。在本研究中，患兒在經奧卡西平聯合左乙拉西坦治療后，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。觀察組腦電圖各頻段功率(α、β、δ、θ頻段功率)、神經損傷指標(S-100β、MBP、GFAP、HMGB1)水平及認知功能(VIQ、PIQ、FIQ)評分改善效果均明顯優于對照組(P<0.05)，提示該聯合用藥方案對改善局灶性癲癇患兒腦電圖、神經損傷及認知功能有明顯作用。奧卡西平是治療癲癇的常用神經性藥物，其主要抗癲癇成分為10-單羥基衍化物，在體內的代謝物羥基衍生物具有抗驚活性，可阻斷腦細胞的電壓及神經介質依賴性鈉離子通道，促進鉀離子電導增加，從而改變神經元興奮性介質的活性，來抑制病灶神經元異常放電，穩定神經元放電狀態，發揮治療局灶性癲癇發作的作用[19-20]。但單一使用奧卡西平對患兒神經元的異常放電抑制效果不理想，容易導致復發，不利于認知功能改善；而在此基礎上聯用的左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物，屬于新型抗癲癇藥物，其主要作用靶點為中樞神經囊泡SV蛋白亞基，可與其選擇性結合，參與神經元突觸囊泡的聚合和胞吐作用，以此實現抑制神經遞質釋放、阻斷神經元異常放電的傳導途徑[14,21]，故可減少癇性放電，改善腦電活動。同時左乙拉西坦還可作用于大腦皮層γ氨基丁酸(GABA)受體，通過抑制經高壓激活的海馬腦片N型鈣離子通道來降低GABA受體表達，來減少大腦皮層異常放電現象，進一步減輕癲癇樣突發放電對患兒神經功能的損傷[22]。兩種藥物聯合使用可起到增效作用，能最大限度抑制神經元異常放電，且左乙拉西坦的使用不會影響受體功能，對正常神經元興奮性無影響，可更有效保護神經細胞，改善神經相關細胞因子水平，增強認知功能改善效果[23]。

綜上所述，左乙拉西坦聯合奧卡西平治療患兒局灶性癲癇，可提高療效，改善患兒腦電圖情況，減輕神經損傷程度，促進認知功能恢復。