卵巢環狀小管性索腫瘤4例臨床病理分析并文獻復習

黃雯婷，張永平，袁靜萍，吳 昊，余鑫鑫，趙麗娜

卵巢環狀小管性索腫瘤(sex cord-stromal tumors with annular tubules, SCTAT)屬于罕見的卵巢性索-間質腫瘤(ovarian sex cord-stromal tumors, OSCST)，約占OSCST的2.3%[1]。1970年Scully[2]首次報道SCTAT并描述了該疾病的組織學特征，并提出其與Peutz-Jeghers綜合征有關。由于SCTAT臨床較少見，目前尚無標準化的治療方案。本文探討SCTAT臨床病理學特征、診斷及鑒別診斷，為其臨床診療研究提供基礎。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2016～2021年武漢大學人民醫院診治的4例SCTAT。例1，女性，44歲，因陰道不規則出血10年入院，既往有腸梗阻、腸套疊治療手術和腹腔鏡疏通手術史。婦科檢查：陰道內可見大量黏液樣分泌物，子宮大小正常，雙側附件區未觸及明顯包塊。于我院行子宮內膜病損切除術，病檢提示子宮頸胃型腺癌累及子宮體，而后予以全子宮切除+雙側附件切除+盆腔淋巴結清掃+腹主動脈旁淋巴結取樣+腸粘連松解術。例2，女性，58歲，因體檢發現子宮頸病變半個月入院，既往有闌尾切除術史。婦科檢查：陰道見少許淡黃色分泌物，子宮頸光滑，宮體萎縮，雙側附件區未及異常。我科切片會診提示鱗狀上皮局灶性子宮頸上皮內病變(cervical intraepithelial neoplasia, CIN) 2～3級累及腺體，遂行腹腔鏡探查+左側附件切除+全子宮切除+右側卵巢病損切除。入院治療時于術中發現左側卵巢增大，包膜光滑完整，表面未見新生物，右側卵巢無明顯異常。例3，女性，48歲，患者為外院切片會診病例，發現左側附件包塊就診。例4，女性，53歲，復發患者，既往于2008年在外院行子宮雙側附件切除，術后診斷為OSCST；因發現左側腹膜后腫物就診，術中可見左側腹膜后多發占位組織。上腹平掃+增強核磁共振的影像學提示：左側腹膜后見多發團塊狀等T1混雜長/短T2信號，考慮轉移瘤(表1)。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，鏡下觀察。免疫組化檢測采用EnVision法染色，一抗包括CKpan、α-inhibin、WT-1、EMA、CK5/6、Calretinin、Ki-67，均購自DAKO公司。抗原修復和具體實驗步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 眼觀例1左側附件腫大的卵巢大小4 cm×2 cm×1 cm，右側附件為一堆灰紅色的不整形組織，大小5 cm×3 cm×1.2 cm，切面呈灰白間褐色，肉眼可見結構不清。例2左側卵巢大小5 cm×4 cm×4 cm，切面灰白間黃色。例3左側卵巢大小為6.5 cm×5 cm×2.5 cm。例4左側腹膜后腫物組織有2塊，較大者為10 cm×8 cm×6 cm，較小者為6 cm×4.5 cm×4 cm，表面均光滑且呈多結節狀，切面呈灰白色，部分區域質地中等，部分區域質地柔軟，均未見明確壞死。

2.2 鏡檢低倍鏡下腫瘤邊界清楚，可見豐富的管腔樣結構，管腔為環形或少量呈長管狀，可出現“大環套小環”樣的特征性結構，周圍有纖維分隔，病變呈巢團狀分布(圖1)。環狀小管分為簡單性和復雜性，簡單性環狀小管的腫瘤細胞排列成環形管狀或車輪狀，中心有嗜伊紅的透明小體，復雜性環狀小管由連續不斷的環狀小管網組成，每個管腔中心均有透明小體，小管四周細胞呈柵欄狀排列(圖2)。高倍鏡下可見構成小管的細胞呈柱狀，胞質透明或泡沫狀，細胞分界不明顯，胞核圓形或卵圓形，位于小管外周呈反向規則排列，深染，有小核仁，無異型性，鮮少見病理性核分裂象(圖3)。其中例1為Peutz-Jeghers綜合征相關病例，雙側卵巢內見較多黏液型腺癌轉移，胞質透明，核位于基底，呈子宮頸胃型腺癌改變，腫瘤內可見鈣化灶，SCTAT腫瘤呈散在多灶性改變，病變范圍小，左側卵巢病變最大徑為0.65 cm，右側卵巢病變最大徑為1.2 cm，該例子宮頸內可見與卵巢形態一致的胃型黏液癌，部分為微偏腺癌，部分分化較差，可見子宮頸內膜腺體非典型小葉性增生(表1)。

2.3 免疫表型腫瘤細胞CKpan、Calretinin(圖4)、α-inhibin(圖5)和WT-1(圖6)均陽性，EMA和CK5/6均陰性，Ki-67增殖指數均低于10%。

2.4 病理診斷4例均為SCTAT，其中例1為雙側卵巢發病，為Peutz-Jeghers綜合征相關，合并子宮頸胃型腺癌雙側卵巢轉移。例2、3為單側卵巢發病，例4為腹膜后復發。

2.5 預后本組患者例1失訪，余3例患者在病灶完整切除后均生存，其中例4于診斷13年后復發。

3 討論

卵巢SCTAT屬于罕見的OSCST，主要分為兩種類型：伴Peutz-Jeghers綜合征相關型和散發型[2-3]。Peutz-Jeghers綜合征是常染色體顯性遺傳病，其特征為皮膚黏膜黑色素沉積、消化道錯構瘤性息肉，會增加胃腸道和非胃腸部位的癌癥風險。伴發Peutz-Jeghers綜合征的患者比散發型病例的平均年齡小。SCTAT一般可偶然發現于伴發Peutz-Jeghers綜合征的婦女，而散發型病例可出現卵巢腫瘤相關癥狀。伴發Peutz-Jeghers綜合征相關型的腫瘤較小、具有多發性，發生于雙側附件，肉眼不可見，或為最大徑小于3 cm的黃褐色實性腫瘤，出現鈣化時伴砂礫感，病變多數為卵巢切除時偶然發現；而散發型的腫瘤一般發生于單側，最大徑大于3 cm，可為囊實性或極少數為囊性，切面黃褐色，缺乏鈣化癥[4]。與伴Peutz-Jeghers綜合征相關型的微小腫瘤患者相比，散發型腫瘤的患者更易見腫瘤移行成為經典的粒層細胞瘤，可見局灶性實性增生的嗜酸性細胞。另外，散發型腫瘤可分泌雌激素和孕激素，臨床可表現為內分泌功能異常引起的陰道不規則出血、月經不調、性早熟、不孕癥、內膜病變等，極少數病例可合并子宮頸微偏腺癌病變[3]。大多數Peutz-Jeghers綜合征相關型SCTAT是良性病變，而約20%的散發型SCTAT具有惡性生物學行為[5]。

表1 4例卵巢SCTAT的臨床特點

①②③④⑤⑥

SCTAT通常為灰白間黃色的實性腫瘤，腫瘤最大徑2～30 cm。形態學上SCTAT具有輪廓清晰的小管結構，內襯有分化良好的支持細胞，小管由一圈胞核靠近管腔的被覆細胞組成，管腔內有致密的嗜酸性玻璃樣物質，又稱為透明小體。這些小管呈“環狀”，胞質淡染，細胞核如柵欄樣整齊排列于小管周圍。間質呈纖維性，腫瘤細胞巢由嗜酸性透明物質包繞，這種透明物質與細胞巢的透明軸心相延續。該腫瘤具有簡單或者復雜的環狀小管結構，可散發存在也可聚集成結節狀。Peutz-Jeghers綜合征相關型腫瘤常具有多灶性，背景可以是正常的卵巢間質，而散發型腫瘤具有更為復雜的生長方式，具有拉長的小管、融合的腫瘤細胞巢，可見囊腫形成或者存在嗜酸性透明物質的無細胞區域。高倍鏡下可見腫瘤細胞呈圓柱狀，胞質透明或泡沫狀，胞核圓形或卵圓形，深染，可見小核仁，異型性和核分裂象少見，在散發病例中偶見小灶的粒層細胞或Sertoli細胞分化[5-7]。

血清腫瘤標志物表達水平對于許多婦科腫瘤的預后具有重要指導意義，SCTAT可有不同程度卵巢腫瘤標志物升高。Luna-Limon等[8]對16例SCTAT的卵巢腫瘤標志物進行回顧性研究，發現CA125可一定程度升高，在1例34歲復發患者中水平最高(211 U/mL)[9]，復發后單側腫瘤最大徑為12 cm。另外，SCTAT患者其他血清腫瘤標志物AFP、CA19-9、CEA、β-HCG、CA242、CA153、CA724、LDH，均未見異常[8]。

卵巢SCTAT腫瘤細胞CKpan陽性，上皮膜抗原EMA和鱗狀上皮標志物CK5/6陰性，Ki-67增殖指數一般不高于10%。此外，OSCST標志物α-inhibin、Calretinin、SF-1和CD56，卵巢上皮細胞標志物WT-1和粒層細胞瘤標志物FOXL2均陽性[10]。

SCTAT約1/3伴Peutz-Jeghers綜合征，伴Peutz-Jeghers綜合征的腫瘤發生導致了19p13.3區LOH的STK11種系突變為良性腫瘤，可保守治療。散發型腫瘤則無STK11基因的體細胞突變，其預后比伴Peutz-Jeghers綜合征相關型稍差，約20%為低度惡性[4]。

卵巢SCTAT需與卵巢Sertoli細胞瘤(支持細胞瘤)、卵巢粒層細胞瘤和性腺母細胞瘤等形態相似的腫瘤鑒別。卵巢Sertoli細胞瘤是由卵巢Sertoli細胞增生形成的腫瘤，可見孔狀或實性管狀的排列結構，小管內襯柱狀至立方上皮，管腔通常中空或者含嗜酸性分泌物，缺乏管狀復合結構和透明軸心，FOXL2陽性率低。卵巢粒層細胞瘤的結構具有多樣性，在少數成人型粒層細胞瘤病例中可見微濾泡結構，形態學呈顆粒細胞環繞形成腺樣花環結構，中心的腔隙內含有粉染的蛋白樣物質，腫瘤細胞分布于周邊，該特征性結構又稱為Call-Exner小體，與SCTAT的管腔樣結構相似。卵巢粒層細胞瘤細胞免疫組化標志物vimentin、CK、SMA、S-100、α-inhibin、Calretinin、CD10、CD56均陽性，EMA陰性。性腺母細胞瘤是卵巢生殖細胞腫瘤，與干細胞相關，患者通常具有典型的性腺發育異常，腫瘤在鏡下由大小不等的細胞巢組成，外周由界限清楚的纖維結締組織包裹，細胞巢的中心是原始生殖細胞，周圍可見支持細胞或顆粒細胞分化的卵圓形細胞呈簇狀排列，中央為嗜酸性物質形成。免疫表型：原始生殖細胞OCT3/4、PLAP、CD117均陽性，性索樣細胞α-inhibin陽性。

本組4例的形態學均可見特征性的“大環套小環”結構以及邊界清楚的纖維分隔，腫瘤細胞CKpan、Calretinin、α-inhibin和WT-1均陽性，EMA和CK5/6均陰性，Ki-67增殖指數均低于10%，符合卵巢SCTAT的診斷。因該病多于術后病理檢測偶然發現，4例中血清學標志物CA125的信息不完整，在后續工作中檢測發現CA125水平升高可輔助SCTAT診斷。本組4例臨床表現，例1為雙側卵巢SCTAT，是預后較好的伴Peutz-Jeghers綜合征相關型SCTAT，鏡下偶然發現，雙側卵巢的病變范圍均小于3 cm，但該患者合并有子宮頸胃型腺癌，預后差，其不良預后由子宮頸胃型腺癌導致，而非伴Peutz-Jeghers綜合征相關型。其余3例為附件單發腫瘤，符合SCTAT散發型的發病規律，其中例4在切除病灶后13年發生腫瘤轉移，且腫瘤體積較大。

由于卵巢SCTAT臨床較少見，尚無標準化治療方案。目前，其治療方式以手術切除為主，但術后易復發。