清解扶正方加味治療濕熱脾虛型乳腺癌化療不良反應療效觀察

林素真，嚴宏，袁穎緋，陳桂芬，吳弢，吳淵，林久茂，3，4*

（1.福建中醫藥大學附屬人民醫院，福建 福州 350004；2.福建中醫藥大學中西醫結合研究院，福建 福州 350122；3.中西醫結合基礎福建省高等學校重點實驗室，福建 福州 350122；4.福建省中西醫結合老年性疾病重點實驗室，福建 福州 350122）

乳腺癌是目前全球女性最常見的惡性腫瘤，據世界衛生組織癌癥專家統計，2020年確診癌癥的患者數達1 930萬人，其中女性乳腺癌約230萬新發病例，在新增癌癥病例中占11.7%，超過肺癌和結直腸癌［1］，已經嚴重威脅女性健康。乳腺癌的治療方式包括手術、化療、放療、內分泌治療、靶向治療等。化療作為乳腺癌術后輔助治療的主要治療手段之一，能提高患者的生存率。目前常用輔助化療藥物包括環磷酰胺、阿霉素、紫杉類等，這些藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，對正常組織細胞也有明顯的損害作用，可出現消化道反應、骨髓抑制、肝損害等不良反應，嚴重者甚至導致化療延遲或終止，最終影響化療效果。近年來研究證實，中醫藥尤其是中藥復方在減輕化療不良反應方面發揮著獨特的作用。化療藥物被中醫稱為“外邪”，化療藥物入侵人體，損傷脾胃，正氣受損，濕熱毒邪阻滯中焦，脾胃升降失司，出現惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀。濕熱邪毒蘊脾、正虛脾弱為化療期間基本病機，清解扶正方由清熱解毒和扶正補虛2類藥物組成，符合乳腺癌化療的中醫病機特點。本研究應用清解扶正方加味聯合EC→T（H或HP）［表柔比星＋環磷酰胺→多西他賽（曲妥珠單抗或曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗）］化療方案治療乳腺癌根治術后患者，觀察其對免疫功能和肝功能的影響及對消化道的反應，為中藥復方治療乳腺癌化療不良反應提供臨床依據。

1 臨床資料

1.1 病例選擇標準

1.1.1 西醫診斷標準 乳腺癌診斷標準及TNM分期標準參照2020年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）乳腺癌診治指南［2］，依據手術獲得病理學診斷。

1.1.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［3］中濕熱蘊脾證、脾氣虛證的辨證標準，結合臨床經驗，擬定濕熱脾虛證辨證標準。主證：脘腹脹滿，食少納呆，惡心嘔吐，腹瀉（便溏）；次證：體倦乏力，口渴少飲，神疲懶言，舌淡黯苔黃厚膩，脈弦細；兼具至少2項主證，或1項主證伴2項次證，即符合辨證標準。

1.1.3 納入標準 ① 符合診斷及辨證標準者；② 年齡22～65歲，女性患者；③ TNM分期為Ⅰ～Ⅲ期的乳腺浸潤性癌；④ 既往未接受過化療；⑤ 卡氏評分［4］（Karnofsky performance status，KPS）≥70分；⑥ 乳腺癌根治術后，擬行EC→T（H或HP）化療方案；⑦ 妊娠試驗陰性，且有生育能力的女性在試驗中愿意采取避孕措施；⑧ 患者簽署知情同意書，并能接受化療期間服用中藥復方。

1.1.4 排除標準 ① 正在或即將使用影響試驗觀察的其他藥物；② 合并有嚴重的心、肺、肝、腎等功能不全，以及免疫和血液系統疾病者；③ 對本研究所用藥物過敏者；④ 哺乳期患者；⑤ 癡呆、智力異常或任何妨礙對知情同意書理解的精神疾病；⑥ 患者依從性差，預計不能按要求完成治療者。

1.1.5 剔除標準 ① 研究失訪者；② 治療過程中出現嚴重不良事件者；③ 治療過程中出現嚴重藥物（中藥復方）過敏反應者；④ 依從性差，自行停止治療者；⑤ 病情加重需停止或更改當前治療方案者；⑥ 資料不全影響療效或安全性判定者。

1.2 一般資料 選取2021年2月—2021年10月于福建中醫藥大學附屬人民醫院就診的濕熱脾虛型乳腺癌根治術后患者60例。采用簡單隨機的方法，由專門負責人采用隨機數字表編制隨機分配卡片，隨機分配卡片用不透光信封，實施過程中按照納入時間依次拆開隨機信封，按照隨機卡片的分組情況納入相應組治療，不得作任何更改，確定隨機數字分組的負責人不參與納入受試者。將60例患者按照1∶1原則分為觀察組和對照組各30例。2組年齡、病理類型、腫瘤分期、淋巴結轉移情況和HER-2表達情況等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 2組一般資料比較

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 采用“EC→T（H或HP）”化療方案治療，注射用鹽酸表柔比星［法瑪新，輝瑞制藥（無錫）有限公司］100 mg/m2＋注射用環磷酰胺（安道生，Baxter Oncology Germany）600 mg/m2，靜脈推注，21 d為1個周期，治療4個周期。4個周期后每隔3周續貫使用多西他賽注射液（正大天晴藥業集團股份有限公司）100 mg/m2靜脈滴注，當HER-2擴增時，同時加注射用曲妥珠單抗（赫賽汀，上海羅氏制藥有限公司）6 mg/kg（首劑8 mg/kg）或聯合帕妥珠單抗注射液（Perjeta，上海羅氏制藥公司）420 mg（首劑840 mg），21 d為1個周期，治療4個周期。化療第1～3天使用甲磺酸多拉司瓊注射液（四川美大康佳樂藥業有限公司）0.1 g靜脈推注，每日2次；枸櫞酸莫沙必利片（Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd）5 mg，每日3次；每周期化療第5天后每3～5天復查血常規、肝功能，若出現白細胞下降予粒細胞集落刺激因子（G-CSF）150 μg皮下注射，每日1次，直至白細胞升至正常。若出現谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）升高，予口服多烯磷脂酰膽堿［賽諾菲（北京）制藥有限公司］，每次2粒（456 mg），每日3次；復方甘草酸苷片（北京凱因科技股份有限公司），每次75 mg，每日3次。

2.1.2 觀察組 在對照組治療基礎上輔以清解扶正方加味治療。藥物組成：白花蛇舌草15 g，半枝蓮15 g，炙黃芪15 g，炒麥芽15 g，炙甘草6 g。食欲不振、納呆者，加蒼術9 g，茯苓12 g，神曲15 g；惡心、嘔吐明顯者，加旋覆花（包煎）6 g，代赭石9 g，竹茹6 g；脘腹脹悶者，加陳皮6 g，清半夏9 g，厚樸9 g；腹瀉明顯者，加炒白術9 g，木香（后下）4 g，芡實6 g，山藥15 g；便秘者，加瓜蔞15 g，火麻仁15 g。于每個周期化療第1～14天服用，每日1劑，濃煎200 mL，分2次早晚餐后半小時服用，每次100 mL。

2.2 觀察指標

2.2.1 中醫證候評分 根據濕熱脾虛證患者臨床常見的中醫癥狀及評分標準，記錄2組治療前后的消化道癥狀的中醫證候積分。按癥狀有無、輕、中、重分4級，脘腹脹滿、食少納呆、惡心嘔吐、腹瀉等癥狀按無、輕、中、重的程度分別計0、2、4、6分；體倦乏力、口渴少飲、神疲懶言按無、輕、中、重的程度分別計0、1、2、3分。

2.2.2 中醫證候療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［3］，根據中醫證候積分前后對比進行判定。① 痊愈：化療不良反應臨床癥狀消失或基本消失，積分減少≥95%；② 顯效：化療不良反應臨床癥狀明顯改善，積分減少≥70%，且＜95%；③ 有效：化療不良反應臨床癥狀好轉，積分減少≥30%，且＜70%；④ 無效：化療不良反應臨床癥狀無改善或持續加重，積分減少≤30%。

2.2.3 外周血T淋巴細胞水平 檢測2組治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能指標。

2.2.4 白細胞計數情況 檢測2組治療前及治療第1、4、5、8周 期第5天、第10天 的 白細胞計 數（WBC）。

2.2.5 肝功能損害分級 檢測2組治療前后ALT，參考美國國家癌癥研究所（NCI）常見不良事件術語評定標準［5］，評估肝功能損害程度。① 0級：正常；② Ⅰ級：ALT為（3.0～5.0）×N；③ Ⅲ級：ALT為（5.0～20.0）×N；④ Ⅳ級：ALT＞20.0×N（N為正常值上限）。

2.2.6 惡心嘔吐、腹瀉分級 參考NCI常見不良事件術語評定標準［5］，評估2組治療前后消化道反應程度。① 惡心分級。0級：無；Ⅰ級：能吃，食欲正常；Ⅱ級：食欲明顯下降但能進食；Ⅲ級：不能明顯進食。② 嘔吐分級。0級：無；Ⅰ級：1次/24 h；Ⅱ級：2～5次/24 h；Ⅲ級：6～10次/24 h；Ⅳ級：＞10次/24 h需胃腸支持治療。③ 腹瀉分級。0級：無；Ⅰ級：大便次數增加2～3次/d；Ⅱ級：大便次數增加4～6次/d，或夜間大便，或中度腹痛；Ⅲ級：大便每天增加7～9次/d，或大便失禁，或嚴重腹痛；Ⅳ級：大便每天增加＞10次/d，或明顯血性腹瀉，或需胃腸支持治療。

2.3 統計學方法 使用SPSS 23.0統計軟件進行處理。計量資料符合正態分布以（±s）表示，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組內不同時間點比較采用重復測量方差分析，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布以M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗。計數資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結 果

3.1 2組治療前及各化療周期間WBC比較 2組白細胞計數隨化療周期的進行均呈逐步下降趨勢，但同一時間點2組WBC比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 2組治療前及各化療周期間WBC比較（±s） ×109/L

表2 2組治療前及各化療周期間WBC比較（±s） ×109/L

組別對照組觀察組例數30 30治療前5.80±0.98 6.07±1.30第1周期第5天4.95±0.79 4.72±0.85第10天3.30±0.70 3.08±0.68第4周期第5天4.06±0.58 4.22±0.64第10天2.87±0.63 2.90±0.59第5周期第5天3.69±0.85 3.96±0.71第10天2.68±0.76 2.73±0.88第8周期第5天3.40±0.72 3.59±093第10天2.02±0.77 2.30±0.88

3.2 2組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較 與對照組比較，觀察組治療后CD8+明顯降低（P＜0.05），CD4+/CD8+明顯升高（P＜0.05），見表3。

表3 2組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較（±s）

注：與對照組比較，1） P＜0.05。

組別對照組觀察組例數30 30時間治療前治療后治療前治療后CD3+/%70.28±5.25 76.60±6.26 70.98±9.73 76.43±8.09 CD4+/%36.59±5.74 31.41±6.64 38.86±5.44 33.15±7.82 CD8+/%25.65±5.26 32.96±6.83 24.41±4.71 28.26±8.671）CD4+/CD8+1.50±0.49 1.00±0.27 1.60±0.34 1.27±0.511）

3.3 2組治療前后肝功能損害分級比較 2組治療后肝功能損害以Ⅰ、Ⅱ級損害為主，差異無統計學意義（P＞0.05），說明中藥治療化療期間未增加肝功能損害的嚴重程度，安全性良好，見表4。

表4 2組治療前后肝功能損害分級情況比較

3.4 2組治療前后惡心嘔吐、腹瀉分級情況比較 2組治療后惡心嘔吐分級比較，差異有統計學意義（Z＝-2.261，P＝0.024）；2組治療后腹瀉分級情況比較，差異有統計學意義（Z＝-3.815，P＜0.001）。見表5、表6。

表6 2組治療前后腹瀉分級情況比較

3.5 2組治療前后中醫證候評分比較 與治療前比較，觀察組治療后中醫證候評分明顯降低（P＜0.05）；與對照組比較，觀察組治療后中醫證候評分明顯降低（P＜0.05），見表7。

表7 2組治療前后中醫證候評分比較（±s）/［M（P25，P75）］

表7 2組治療前后中醫證候評分比較（±s）/［M（P25，P75）］

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對照組比較，2） P＜0.05。

組別對照組觀察組例數30 30治療前15.00±1.31 15.37±1.85治療后10.0（9.0，12.0）7.0（6.0，9.0）1）2）

3.6 2組中醫證候療效比較 觀察組療效優于對照組（P＜0.05），見表8。

表8 2組中醫證候療效比較

4 討 論

化療是乳腺癌重要的治療手段，化療的作用機制是通過藥物抑制腫瘤細胞生長和增殖，或者加速腫瘤細胞的分化，或者直接殺死腫瘤細胞，經過全身治療，遏制惡性腫瘤細胞的轉移和復發，從而使患者的總生存率和無病生存率有所改善［6］。而環磷酰胺和阿霉素續貫紫杉類化療方案是乳腺癌術后最常用的輔助化療方案。EC→T（H或HP）方案出現的不良反應以消化道反應、骨髓抑制、免疫力下降最為嚴重。化療引起的骨髓抑制，在臨床上以外周血細胞數量減少相關的血液毒性最為常見，其中以生存周期最短的白細胞下降程度最為明顯。G-CSF見效快，用藥后能在短時間內升高WBC及粒細胞計數，通常以150 μg維持使用，能使骨髓抑制患者血細胞數量逐步恢復至正常水平。惡心、嘔吐、腹瀉、食欲下降等消化道癥狀使乳腺癌患者對化療充滿恐懼。5-羥色胺受體阻滯劑可有效控制大部分急性嘔吐，但對遲發性嘔吐療效欠佳［7］。消化道癥狀的發生是由于化療藥物損傷腸黏膜屏障所致［8］。骨髓抑制、腸黏膜屏障的損傷與化療患者免疫力下降均有關系。乳腺癌化療亦可導致不同程度的肝損傷，以輕度、中度損傷多見，保肝藥并不能降低其發生率，西醫治療化療相關不良反應存在局限性，越來越多研究證實中醫藥治療化療不良反應發揮著獨特的優勢，也得到了廣泛的應用。

乳腺癌中醫學稱為“乳巖”，其主要病機為正氣虧虛，癌毒內生，乳腺癌發生發展中正邪交爭和虛實的消長變化始終存在，故當以攻毒散結、扶正固本為治療大法［9］。而乳腺癌化療期間基本病機以濕熱毒邪內蘊、正虛脾弱多見，研究顯示中藥聯合化療治療乳腺癌，常用的藥物類別主要是清熱藥、補虛藥等［10］。清解扶正方由清熱解毒和扶正補虛2類藥物組成，方中白花蛇舌草為君，具有清熱解毒、消癰散結、利尿除濕之效；半枝蓮為臣，具有清熱解毒、活血祛瘀、消腫止痛的作用，二者合用，更增清熱解毒之功；黃芪為佐，具有補氣健脾、益衛固表、利尿消腫、生津的功效，調和君臣的寒涼之性；麥芽行氣消脹、健脾開胃，為使促進脾胃運化，兼顧后天之本，且其生發之性可緩白花蛇舌草、半枝蓮寒涼遏阻脾胃之氣。全方共奏清熱解毒、扶正固本之效。既往研究顯示，該復方中多味藥物能夠調控T淋巴細胞亞群水平，下調炎癥因子信號通路，刺激T細胞的分化，降低因化療藥引起的免疫器官的損傷，從而增強免疫力的作用［11-14］。扶正減毒類中藥輔助治療乳腺癌術后化療患者可改善T淋巴細胞亞群水平，改善細胞免疫功能［15］。ZHANG等［16］研究顯示，清解扶正顆粒可減輕5-氟尿嘧啶所致的腸黏膜損傷，并提示清解扶正顆粒可能是一種對抗化療誘導的腸黏膜潛在藥物。

本研究通過前瞻性對照臨床試驗，發現清解扶正方加味并未明顯影響乳腺癌化療期間的WBC和肝功能水平，表明清解扶正方加味未能改善化療期間骨髓抑制情況，也說明了其用藥的安全性。觀察組中醫證候評分較對照組明顯降低，提示清解扶正方加味中藥復方在化療后消化道癥狀改善上有明顯優勢。其中對于難控制的嘔吐療效欠佳，臨床觀察到對于出現難控制的嘔吐時，患者進食、飲水困難，且因嚴重的嘔吐未能讓中藥發揮療效，故往往收效欠佳。對于此類患者在將來臨床實踐中或可通過化療前提前口服中藥以期收到更好療效。本研究中通過檢測外周T淋巴細胞水平發現，觀察組CD8+較對照組明顯降低，CD4+/CD8+明顯升高，提示該復方可能一定程度上改善化療期間患者的免疫力，但因乳腺癌患者免疫狀態受多重因素影響，尤其在化療過程中，比如骨髓抑制情況下升白藥物的使用可能影響免疫功能，且因為樣本量較小，有待將來更大樣本的研究進一步證實。總之，中藥復方對改善化療引起的消化道不良反應發揮著獨特的作用，可提高患者對化療的接受度，改善患者的生活質量，體現中西醫結合在乳腺癌治療中的重要作用，為清解扶正方中藥復方在臨床推廣應用提供臨床研究依據。