紫術(shù)消瘤散和干擾素治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染的療效及影響因素分析

徐叢榮，魏建威*，吳冬梅，詹炳南，楊秋燕，楊梅玉，張麗容

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院，福建 福州 350003；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院，福建 福州 350108）

宮頸癌是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepi-thelial neoplasia，CIN）若不加以控制容易進(jìn)一步發(fā)展為宮頸癌［1-2］。CIN和宮頸癌的明確病因之一是高危型人乳頭瘤病毒（high-risk human papilloma virus，HR-HPV）感染。HR-HPV的持續(xù)感染狀態(tài)下誘使致癌基因和抑癌基因表達(dá)異常，細(xì)胞周期紊亂，使得宮頸上皮細(xì)胞異常增殖，逐漸由宮頸上皮內(nèi)瘤變發(fā)展到宮頸癌［3-4］，是CIN和宮頸癌的高危性因素［5-6］，因此控制HR-HPV感染對(duì)宮頸癌的防治意義重大。臨床對(duì)CIN合并HR-HPV感染的治療多采用局部抗病毒栓塞治療、物理治療或手術(shù)治療等方法，但是這些方法無(wú)法有效阻斷或逆轉(zhuǎn)HPV整合后的細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程，從而導(dǎo)致療效欠佳。因此積極探尋對(duì)宮頸HR-HPV持續(xù)感染行之有效的藥物，是當(dāng)前亟待解決的任務(wù)［7］。傳統(tǒng)中醫(yī)藥對(duì)于治療病毒感染有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)［8］，中醫(yī)學(xué)將HR-HPV持續(xù)感染歸為“帶下病”［9］。謝德聰教授認(rèn)為HR-HPV感染所致的濕熱瘀結(jié)型帶下病，其根本病因是脾虛，濕邪是病變的關(guān)鍵，瘀血、濕熱是重要的病理產(chǎn)物，最終“濕、熱、瘀”相互搏結(jié)，形成本病，且纏綿難愈，依此創(chuàng)制了紫術(shù)消瘤散。本研究選取90例HR-HPV持續(xù)感染的患者作為研究對(duì)象，比較紫術(shù)消瘤散和干擾素降低HR-HPV病毒載量的療效，并探討相關(guān)影響因素，為HR-HPV 持續(xù)感染患者的治療和宮頸癌的預(yù)防提供理論依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 持續(xù)性HR-HPV感染：間隔12個(gè)月或以上，連續(xù)2次采用第二代雜交捕獲法（hybrid capture 2，HC2）檢測(cè)HPV-DNA陽(yáng)性；② 以2015年ASCCP的《宮頸癌篩查結(jié)果異常和癌前病變的管理指南》為診斷依據(jù)，用液基薄層制片對(duì)宮頸脫落細(xì)胞檢查，檢查結(jié)果為未見(jiàn)上皮內(nèi)病變或?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級(jí)（CINⅠ）；③ 年齡25～50歲，有性生活史。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 近1個(gè)月有急性盆腔炎、下生殖道感染等婦科疾病史；② 入組前1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過(guò)相關(guān)的宮頸治療；③ 妊娠或哺乳狀態(tài)；④ 有藥物過(guò)敏史；⑤ 合并有呼吸道、消化道、循環(huán)系統(tǒng)及凝血障礙等嚴(yán)重疾病者，或有對(duì)治療存在影響的慢性病；⑥ 精神病患者。

1.2 一般資料 選取2019年1月—2020年1月于福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院婦科門(mén)診和健康管理中心就診的HR-HPV感染患者90例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為空白組、干擾素組和紫術(shù)消瘤散組，每組30例。空白組中有3例未按時(shí)復(fù)查而退出本試驗(yàn)。3組年齡、病程、妊娠次數(shù)、分娩次數(shù)及病毒載量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本試驗(yàn)已通過(guò)福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院倫理審查（SPHFJP-S2021114-01）。

表1 3組一般資料比較（±s）/［M（P25，P75）］

組別空白組干擾素組紫術(shù)消瘤散組例數(shù)27 30 30年齡/歲35.33±4.89 35.97±5.92 38.27±5.76病程/月14.74±1.85 15.20±2.20 14.83±2.12妊娠次數(shù)/次2.11±1.25 2.40±1.22 2.17±1.21分娩次數(shù)/次1.89±1.28 1.97±1.27 1.93±1.31病毒載量/（pg/mL）46.02（15.34，81.88）68.81（20.57，240.23）65.25（17.22，301.29）

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 空白組 未采取治療手段。

2.1.2 干擾素組 于月經(jīng)結(jié)束后3 d開(kāi)始用藥，每晚睡前將1粒辛復(fù)寧膠囊（上海華新生物高技術(shù)有限公司）用于陰道給藥，10 d為1個(gè)療程，療程為3個(gè)月。

2.1.3 紫術(shù)消瘤散組 紫術(shù)消瘤散由莪術(shù)、紫草、兒茶、苦參、枯礬、五倍子、白及組成，各藥物搭配比例為6∶6∶3∶3∶2∶3∶3。將以上中藥充分研磨并且篩析得到細(xì)粉，經(jīng)高溫、高壓滅菌，以每份4 g包裝，該散劑統(tǒng)一由本院藥劑科制作。于月經(jīng)結(jié)束后3 d開(kāi)始用藥，用棉簽將紫術(shù)消瘤散均勻涂抹于宮頸表面，每次用藥后患者繼續(xù)臥床3 min，讓藥物與病灶部位充分接觸。每次1包，每3 d涂抹1次，療程為3個(gè)月。

2.2 檢測(cè)指標(biāo)

2.2.1 HPV DNA檢測(cè) 于入組后第4個(gè)月月經(jīng)結(jié)束后3～5 d復(fù)診，采用HC2檢測(cè)HR-HPV病毒載量，檢測(cè)試劑盒由美國(guó)Qiagen 公司生產(chǎn)。報(bào)告結(jié)果為標(biāo)本的相對(duì)光單位與參考陽(yáng)性閾值的比值，比值≥1.0判讀為陽(yáng)性。

2.2.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) ① 有效：病毒載量下降≥1/3；② 無(wú)效：病毒載量下降＜1/3 。

2.2.3 采集資料 采集3組吸煙情況、4個(gè)月內(nèi)性生活情況（包括性伴侶個(gè)數(shù)、是否使用避孕套、性生活頻次）等資料。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布用（±s）表示，2組組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。下降高危型人乳頭瘤病毒載量相關(guān)影響因素采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 3組HR-HPV療效比較 干擾素組和紫術(shù)消瘤散組療效均優(yōu)于空白組（P＜0.05），紫術(shù)消瘤散組療效優(yōu)于干擾素組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

3.2 影響HR-HPV病毒載量下降的單因素分析 根據(jù)患者HR-HPV病毒載量是否有效下降將研究對(duì)象分為有效組58例和無(wú)效組29例。有效組和無(wú)效組在吸煙、合并CINⅠ、性伴侶個(gè)數(shù)、是否使用避孕套以及治療方式上比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但2組年齡、病程以及性生活頻次比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 影響HR-HPV病毒載量有效下降的單因素分析

3.3 影響HR-HPV病毒載量下降的logistic回歸分析 將以上單因素方差分析得出的差異因素（合并CINⅠ、吸煙、性伴侶個(gè)數(shù)、避孕套使用、治療方式）的種類作為自變量，HR-HPV病毒載量有效下降作為因變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，見(jiàn)表4。

表4 影響HR-HPV病毒載量有效下降的logistic回歸分析

4 討 論

研究表明，70%HPV感染者可在2年內(nèi)自行清除［10］，而本研究空白組病毒下降有效率僅為29.63%，與其他組差別較大。筆者認(rèn)為可能原因如下：① 空白組的平均病程為（14.74±1.85）個(gè)月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于24個(gè)月，如果拉長(zhǎng)研究時(shí)間，該組的病毒下降有效率可能會(huì)相應(yīng)提高；② 本研究入組的患者均為HR-HPV感染，而70%的清除率是相對(duì)于所有型別的HPV感染而言，因此可比性不足。本研究結(jié)果顯示，紫術(shù)消瘤散組療效均優(yōu)于干擾素組和空白組（P＜0.05），提示其可能通過(guò)特有的中藥成分降低病毒轉(zhuǎn)錄水平，抑制感染細(xì)胞的增殖和局部腫瘤微血管的生成，促使宿主細(xì)胞凋亡，從而有效地使持續(xù)感染的HR-HPV病毒載量下降甚至轉(zhuǎn)陰［11］。

本研究將患者按治療有無(wú)療效分為有效組58例和無(wú)效組29例，2組臨床資料對(duì)比后顯示吸煙與否、合并CINⅠ與否、性伴侶個(gè)數(shù)、避孕套的使用與否以及治療方式上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。吸煙、合并CINⅠ均不利于HPV的清除。生殖道感染為持續(xù)性HPV感染提供溫床，宮頸上皮細(xì)胞在此環(huán)境下能更好地整合HPV病毒，導(dǎo)致HPV不易被清除。性伴侶數(shù)量增多會(huì)相應(yīng)增加宮頸上皮細(xì)胞細(xì)菌炎癥感染的風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)HPV的持續(xù)性感染狀態(tài)。而避孕套的使用，因其物理屏障作用從而減輕或避免生殖道感染。因此，對(duì)于女性應(yīng)該進(jìn)行性行為的健康宣教。

考慮到單因素分析受混雜因素的影響較大，本研究將以上因素進(jìn)行l(wèi)ogistic 回歸分析，結(jié)果提示使用避孕套、用紫術(shù)消瘤散治療對(duì)下降HR-HPV病毒載量的效果好。性伴侶避孕套的使用有利于消除HR-HPV持續(xù)性感染的狀態(tài)。紫術(shù)消瘤散相比于常規(guī)干擾素或者是不治療，其下降病毒載量的效果是后二者的59.279倍。因此推薦用紫術(shù)消瘤散治療HR-HPV持續(xù)性感染。有報(bào)道合并CIN對(duì)下降高危型HPV病毒載量的效果差，自身清除率低，加大宮頸病變的風(fēng)險(xiǎn)［12］，與本研究結(jié)論一致。因此建議持續(xù)性HR-HPV病毒感染合并CIN的患者，更要積極治療。

綜上所述，紫術(shù)消瘤散治療HR-HPV持續(xù)感染療效優(yōu)于干擾素。使用避孕套、用紫術(shù)消瘤散治療對(duì)下降高危型HPV病毒載量的效果好，合并CINⅠ對(duì)下降高危型HPV病毒載量的效果差。本研究不足之處在于：① 研究個(gè)案數(shù)較少，隨訪時(shí)間僅4個(gè)月，如能增加隨訪時(shí)間，可能存在轉(zhuǎn)陰患者后續(xù)是否再次感染以及部分患者轉(zhuǎn)陰的可能；② HPV感染多無(wú)明顯癥狀，真正感染時(shí)間可能早于因有癥狀而到醫(yī)院就診時(shí)間，所以本研究無(wú)法確切真實(shí)地統(tǒng)計(jì)患者的病程，進(jìn)而無(wú)法完全客觀地統(tǒng)計(jì)病程對(duì)本研究結(jié)果的影響。今后應(yīng)加大樣本量，并且增加臨床隨訪時(shí)間，進(jìn)一步消除混雜因素對(duì)研究結(jié)果的影響。