5例肺癌合并結節型肺隱球菌感染的臨床、影像學分析

趙 祥，黃海鵬，李 凱（通訊作者）

（廣西醫科大學附屬第一醫院 放射科，廣西 530021）

肺隱球菌（Pulmonary cryptococcosis，PC）是一種條件致病菌，在全球范圍內廣泛分布，尤其多存在于樹洞以及受鴿子糞便污染的土壤中［1］。目前，由隱球菌引起的感染已成為與人類健康密切相關的一種機會性感染。盡管一般認為在免疫功能低下的人群中較易發生，比如因惡性腫瘤的放化療、自身免疫性疾病治療中免疫抑制劑的使用等致免疫功能受損。近十幾年來，發生在免疫功能正常人群中的隱球菌病發病率呈上升趨勢，相關研究和報道也逐漸增多。然而，在肺癌患者中合并肺隱球菌感染的發病例數仍然很少，到目前統計國內外的報道數總共也不過四十例左右。在這里，將報道廣西醫科大學附屬第一醫院2014年以來診治的5例肺癌合并肺隱球菌感染病例，以提高對該病的認知和診斷水平。

1 研究對象與方法

1.1 一般資料

在我院病案系統和PACS系統進行檢索，發現2014年1月1日至2022年5月5日廣西醫科大學附屬第一醫院經病理確診的肺隱球菌病373例，其中同時存在肺癌和肺隱球菌感染的病例僅為5例，占比1.3%。5例患者中4例為廣西籍，1例為云南籍，5例均為女性。1例有基礎疾病，為系統性紅斑狼瘡，1例為子宮切除術后（見表1）。本文為回顧性分析，已獲醫院倫理委員會審核、通過。

表1 5例肺癌伴發隱球菌臨床資料

1.2 統計學方法

統計學處理、分析采用SPSS22.0進行，正態分布計量資料采用平均數±標準差（±s）表示，兩樣本均數比較采用t檢驗，非正態分布計量資料以中位數（M）表示，計數資料以構成比（%）表示，采用X2或Fisher確切概率法檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床癥狀

共5例患者。3例病程較長，起病緩，其中2例因不同程度的咳嗽、咳痰1年余入院，1例因反復氣喘、胸悶9個月入院；1例因無明顯誘因下出現右下胸部疼痛入院；1例因“子宮占位1年余入院”，患者無肺部不適等癥狀，在入院后胸部CT檢查中偶然發現肺癌及隱球菌感染病變。5例患者肺隱球菌的起病均比較隱匿，癥狀無特殊之處。

2.2 肺癌胸部CT表現

4例表現為單發結節（圖A、圖C、圖F），另1例為2個肺癌病灶的多源癌，共計6個肺癌結節。結節直徑為0.7-3.0cm，中位數為1.0cm，其中4個為混合磨玻璃結節 （mixed ground-glass opacity，mGGO），2個為實性結節。肺癌病灶均伴發多種腫瘤征象：分葉征2例，血管穿行征5例，支氣管穿行征2例，胸膜牽拉征1例。病灶分布特點：4例單發肺癌病灶均位于右肺，右肺上葉前段1例，右肺上葉尖段1例，右肺下葉前基底段1例，右肺下葉背段1例。多源癌患者2個結節均為混合磨玻璃型，分別位于右肺上葉前段及左肺下葉背段。所有肺癌結節均位于肺野中、外帶。

2.3 肺隱球菌CT表現

5例肺隱球菌病均表現為單發實性結節（圖D）或多發實性結節（圖B、圖G），1例為單發，4例為多發。5例共計有16個隱球菌結節，結節直徑為0.2-2.0cm，中位數為0.35cm。單發結節1個，直徑為0.8cm；多發結節15個，最大者2.0cm，最小者0.2cm。5例患者的肺隱球菌結節大部分毗鄰胸膜，位于肺野外帶，其中1例見胸膜牽拉征，4例可見血管穿行征，1例見淺分葉征，2例見短毛刺征。病灶分布特點：16個肺隱球菌結節均位于右肺，除1個位于右肺中葉外，其余15個結節灶均位于右肺下葉。5例患者中僅1例出現肺外病灶，為左側上頜竇真菌感染（圖E）。

圖A-B病例2圖像，圖A右肺上葉混合磨玻璃結節（白箭），病理證實為肺腺癌，圖B右肺下葉多發實性結節（白箭），病理證實為隱球菌結節。圖C-E：病例3圖像，圖C右肺上葉混合磨玻璃結節（白箭），病理證實為肺腺癌；圖D右肺下葉實性結節（白箭），病理證實為隱球菌結節，圖E為該患者左側上頜竇真菌性感染（白箭）。圖F-G為病例5圖像，圖F右肺下葉背段實性結節（白箭），病理證實為肺腺癌；圖G右肺下葉前基底段多發結節（白箭），病理證實為隱球菌結節。圖H為病例3術后病理圖，可見隱球菌，PAS染色，高倍放大。

2.4 實驗室檢查

5例患者人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體均為陰性，肺癌腫瘤標記物檢查未見異常，血常規術前白細胞計數正常。

2.5 診斷

5例患者均通過病理肺組織活檢 （術中冰凍與大手術標本）明確診斷為肺腺癌合并肺隱球菌病。肺癌病灶4例為單發結節，1例為多發結節，均通過外科胸腔鏡手術確診。肺隱球菌病灶1例為單發結節，4例為多發結節，均通過外科胸腔鏡手術確診。5例患者均證實為浸潤性腺癌，按肺癌第八版TNM分期均處于T1N0M0期［2］。5例肺組織活檢均檢出隱球菌，均行特殊染色：碘酸雪夫染色（D-PAS）和糖原染色（PAS），均為陽性。

2.6 治療及隨訪

所有患者均行外科手術輔以術后抗真菌治療，術后抗真菌具體藥物、用藥期限臨床未提及。該批患者術后隨訪時間1-45個月，中位隨訪時間為13個月。所有患者隨訪期間均未見肺癌或肺隱球菌復發。

3 討論

肺隱球菌病是由隱球菌屬的包囊真菌引起的亞急性或慢性肺真菌性感染病。目前已發現隱球菌屬包含37個種及2個變種，其中最主要的致病菌是新生隱球菌［3］。新生隱球菌由 Sanfelice在1894年首次發現，包括 A、B、C、D 4種血清型。血清型A（即格盧比變種Var grubbi）是國內主要流行的致病菌。近年來，肺隱球菌病及隱球菌相關疾病發病率逐漸上升，甚至成為危害患者生命的致命性感染，但在肺癌人群中發生隱球菌感染的病例仍然少見。

根據筆者在萬方數據上的檢索，迄今為止國內報道肺隱球菌病伴發肺癌的病例總共不過十幾例。而在 pubmed上以“pulmonary cryptococcosis”聯合“lung cancer”為檢索詞檢索國外的發病狀況，找到合適條件的病例也僅僅二十多例。綜合以上檢索，目前肺癌伴發肺隱球菌病發病例數最高的是日韓和我國，日本最多，在國內又以李紅艷等（2017）［4］所報道的福建地區（9例）例數最多。筆者在廣西醫科大附屬第一醫院病理科和影像科PACS診斷系統搜索肺隱球菌病伴發肺癌的病例，檢索時間為2014年1月1日至2022年5月5日，找到滿足條件的病例為5例。筆者對該5例患者編號并進行回顧性分析。

在該組病例中，第5例患者因多年系統性紅斑狼瘡病史，曾長期服用皮質類激素治療，甲潑尼龍等激素類藥物有導致患者免疫系統抑制的副作用；患者當時因“子宮腫瘤”欲入院手術治療，后卻因CT檢查出肺部多發結節并高度懷疑肺癌而優先行肺部手術，術中病理證實了肺癌伴發隱球菌感染。這一病例側面證實了免疫抑制患者更易感染肺真菌病的推斷［5-6］。其他4例病例，除了伴發肺癌，并無導致免疫功能受損的基礎病如糖尿病等，卻都在手術病理標本中檢出隱球菌感染。有學者指出，惡性腫瘤可導致患者不同程度免疫功能下降，從而增加了肺部真菌病感染的幾率。基于本組病例的情況，筆者贊同這一觀點。本組病例5例患者全部為女性，年齡為45-74歲，平均年齡55.2歲；李紅艷報道的9例病例中，僅1例男性，8例為女性，平均年齡53歲；在 Harada 等（2006）［7］報道的 14 例病例中，女性8例，男性6例，女性稍多于男性，平均年齡為64歲。根據以上信息及綜合其他相關病例報道，筆者認為，女性和年齡＞50歲、免疫抑制狀況可能是肺癌伴發肺隱球菌感染的危險因素。鑒于目前國內外報道的病例總數不過四十例左右，這一推論有待更大樣本的研究證明。

據文獻報道［8-9］，肺隱球菌病在CT上的主要表現有以下類型：①孤立性腫塊或結節型；②多發結節或腫塊型；③單發或多發斑片狀浸潤型；④彌漫性粟粒型；⑤間質肺炎型。免疫功能正常者多表現為第1、第2種類型，免疫功能受損或抑制者則常見第4、第5種類型。本組隱球菌病例全部為孤立性結節或多發結節型，其中單發結節型隱球菌1例，位于右肺下葉前基底段，直徑為0.8cm，邊界清楚，其肺癌病灶位于右肺上葉尖段，不處于同一肺葉；多發結節型隱球菌4例，分別為8、3、2、2個結節，共計15個結節，都位于右肺，直徑為0.2-2cm不等，其中有2例多發肺隱球菌結節患者肺癌病灶同在右肺下葉，余2例患者肺癌病灶與隱球菌結節不處于同一肺葉。本組病例肺癌與隱球菌在同一肺葉的例數為2例（總數5例），占比40%，日本HARADA的報道中，16例患者有8例患者肺癌與隱球菌結節位于同一肺葉，占比50%；國內李紅艷的報道則有6例（總數9例），占比66.6%。據此，隱球菌結節有很大概率跟肺癌病灶在同一肺葉。肺癌與伴發隱球菌結節位置的關系及原因，有待更大樣本的研究。16個肺隱球菌結節中，13個位于肺外周或胸膜下區域，占比81.2%，占較大部分，這與Lacomis等（2001）［10］報道一致。 有學者推測，肺隱球菌病好發于右肺，且下葉更多見［11］，這可能與右側主支氣管相較左側更陡、更短、角度更大有關，使得隱球菌更容易進入右肺并定植于肺血流分布相對較少的肺外周胸膜下區域及重力較大的下葉區域。5例肺癌患者，術前CT診斷肺癌正確4例，準確率80%。誤診1例：病例5（圖F-G）術前CT示右肺下葉前基底段實性病灶呈淺分葉、胸膜牽拉征，且鄰近胸膜有播散結節灶，同一肺葉背段可見一直徑1.0cm實性結節灶，邊界清楚。術前CT誤診右肺下葉前基底段病灶為周圍型肺癌，背段病灶為炎性結節；但術中病理冰凍切片檢查結果卻相反：右肺下葉前基底段病灶為慢性肉芽腫性炎，考慮為球菌感染，右肺下葉背段腫物考慮細支氣管肺泡癌。這也側面說明當首次檢查的肺癌結節與隱球菌結節同處于一個肺葉時，很難把隱球菌結節與肺癌的肺內轉移灶、肺原發性多源癌區分開。這種情況下，筆者認為如果條件允許，應盡可能對不同位置的肺結節病灶行術前穿刺活檢定性，再做手術治療，以避免更大范圍的肺組織切除。相比于肺隱球菌結節，肺癌結節出現類肺癌征象如分葉征、毛刺征、血管穿行征、血管集束征、胸膜凹陷征、內壁不均勻厚壁空洞征的幾率更高。在本組病例中，16個隱球菌結節均為實性，大部分呈多發；而6個肺癌結節僅2個為實性，4個為混合磨玻璃型，在具體單一肺葉內均為單發結節；在供血動脈比較上，肺癌結節的供血動脈也大都比隱球菌結節供血動脈更粗大，在最大徑比較上，肺癌組平均最大徑（1.38cm）也大于隱球菌結節組（0.59cm）。以上征象都有助于本組病例術前肺癌與肺隱球菌的鑒別診斷。

Zhang 等（2020）［12］報道了 1 例在治療 IG4 相關性肺炎、頜下區炎性腫物過程中，因長期服用強的松和其他免疫抑制藥而在復查中發現肺部同時存在肺癌灶和隱球菌結節的病例，其后的隨訪未提及，據作者稱這在全球尚屬首例報道。Yamagata等（2019）［13］等報道了1例在齒齦鱗癌和右肺下葉鱗癌切除術后一月，在CT復查中發現左肺下葉出現空洞型隱球菌結節并再次行手術切除的病例，在隨后一年半的隨訪中，該患者未出現肺內隱球菌感染和肺癌、齒齦癌的復發。 而 Kawasaki等（2006）［7］所報道的病例為在同一個肺結節中同時出現肺腺癌和隱球菌兩種成分，肺腺癌構成病灶外周大部分區域，其中央較小區域的壞死灶為隱球菌感染，這也說明了肺癌往往比隱球菌結節更先在同一患者的肺內發生。以上3例罕見的病例，在筆者的病例和李艷紅等報道的病例中都未見出現。

用血清乳膠凝集試驗檢測血清隱球菌莢膜多糖抗原來診斷肺隱球菌有較高的準確率［14］，但本組5例病例僅有1例完成此項檢查，且結果為陰性。5例病人的術前肺癌腫瘤標記物套餐檢查均為陰性，白細胞計數均在正常范圍，說明這兩項檢查對肺癌伴發隱球菌感染均不敏感。本組肺隱球菌的感染主要通過病理檢查確診，由于HE染色隱球菌孢子常不著色或僅著淡藍色，容易造成閱片者漏診，故需行PAS、D-PAS、MC、GMS等特殊染色后使菌體清晰顯示，更易識別、診斷［15］。本組5例患者病理均行特殊染色，且PAS、D-PAS全部顯示陽性并都找到真菌孢子確診，檢出率100%，與文獻報道相一致。

本組5例肺癌伴發隱球菌感染患者全部行胸腔鏡切除術，術式為肺葉切除術、肺段切除術或楔形切除術。術后繼續抗真菌治療，具體藥物臨床未提及。電話隨訪由術后至2022年5月10日，5例患者均預后良好，未出現肺癌或肺隱球菌病的復發。

綜上，筆者認為，女性、年齡＞50歲及免疫抑制狀態是肺癌患者伴發隱球菌感染的危險因素，這有待于更大樣本的研究支持。在臨床中面臨疑似原發肺癌伴肺內多發結節的診斷時，不僅要考慮到多發結節是肺癌轉移灶或多源型肺癌的可能，也要警惕存在結節型隱球菌感染的可能；在條件允許的情況下，應盡可能對不同位置的結節灶進行術前穿刺活檢定性，以達到對病變的具體了解，為臨床診治和患者預后做更好的準備。