關于動脈粥樣硬化性心血管疾病患者低密度脂蛋白膽固醇安全低值的探討

姜瑞嘉，程功

研究顯示，因動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）死亡的患者例數占全世界死亡患者總數的30%，ASCVD是導致人群死亡和致殘的主要原因［1］。孟德爾隨機研究證實了低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）在動脈粥樣硬化斑塊形成和相關心血管事件中具有關鍵作用［2］。而大量循證醫學證據證明，降低LDL-C可以降低ASCVD的發生風險［3］。《2019年ESC/EAS血脂異常管理指南》提出了新的LDL-C目標：建議極高危ASCVD患者的LDL-C應比基線降低＞50%且＜1.4 mmol/L，已接受最大耐受量他汀類藥物治療的ASCVD患者若2年內再發心血管事件，則可考慮將LDL-C降至＜1.0 mmol/L［4］。循證醫學研究表明，LDL-C每降低1 mmol/L，心肌梗死患者不良心血管事件發生率降低21%［5］。因而LDL-C的大幅降低和低水平狀態成了臨床常見現象，而能夠帶來臨床獲益且不增加再發心血管事件風險的LDL-C安全低值目前尚無定論。本文旨在分析ASCVD患者LDL-C的安全低值，以期為臨床提供參考。

1 目標LDL-C＞1.00 mmol/L的相關研究

在JUPITER試驗［6］中，ASCVD患者均接受瑞舒伐他汀治療，與目標LDL-C≥1.30 mmol/L患者相比，目標LDL-C＜1.30 mmol/L患者主要不良心血管事件發生率降低了41%，抑郁和結腸癌的發生率也明顯降低，然而尿血發生率明顯升高；重要的是，4例目標LDL-C≥1.30 mmol/L的患者和1例目標LDL-C＜1.30 mmol/L的患者發生了出血性卒中，筆者推測目標LDL-C＜1.30 mmol/L可降低ASCVD患者心血管事件發生率，且不會增加出血性卒中的發生風險。JUPITER試驗［6］還顯示，目標LDL-C＜1.30 mmol/L患者糖尿病發生率較高，但與目標LDL-C≥1.30 mmol/L患者比較差異無統計學意義（P＞0.05）。SATTAR等［7］進行的一項薈萃分析結果顯示，ASCVD患者LDL-C降低與糖尿病發生風險增加無關。PREISS等［8］進行的薈萃分析表明，他汀類藥物的促糖尿病作用被認為與其劑量相關。上述研究結果提示較低水平的LDL-C不會影響ASCVD患者糖尿病發生率，但JUPITER試驗［6］的局限性在于其排除了低水平超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）患者，無法知道同時具有低水平hs-CRP、LDL-C的個體是否也會實現治療目標而不增加主要不良心血管事件發生率；同時，JUPITER試驗［6］也排除了50歲以下男性和60歲以下女性，因而其結果不一定可以外推到年輕人。

BOEKHOLDT等［9］對來自8項隨機對照研究的38 152例ASCVD患者進行薈萃分析發現，與目標LDL-C≥1.30 mmol/L患者相比，目標LDL-C＜1.30 mmol/L患者發生重大心血管事件的風險明顯降低，但發生出血性卒中的風險略高，而其他腦血管事件的發生風險呈降低趨勢。因此，達到較低水平LDL-C（＜1.30 mmol/L）的患者其主要腦血管事件的總體發生風險亦降低。

在OSLER-1研究和OSLER-2研究中，依洛尤單抗組ASCVD患者的LDL-C≤1.26 mmol/L，其中26%患者的LDL-C＜0.60 mmol/L，且LDL-C＜0.60 mmol/L與LDL-C≥0.60 mmol/L患者的不良事件（包括轉氨酶或肌酸激酶升高、肌肉不適和神經認知不良事件）發生率相似，但仍需專門的神經認知相關研究來進一步明確不良事件與LDL-C水平的關系［10］。

IMPROVE-IT試驗［11］共納入18 144例急性冠脈綜合征患者，結果顯示，接受依折麥布聯合辛伐他汀治療的患者LDL-C降至1.40 mmol/L，接受辛伐他汀單藥治療的患者LDL-C降至1.80 mmol/L，LDL-C降至1.40 mmol/L患者7年主要終點事件（非致死性心肌梗死、需要住院治療的不穩定型心絞痛、至少治療30 d后發生的冠狀動脈血運重建或非致死性卒中）發生率為32.7%，低于LDL-C降至1.80 mmol/L患者的34.7%（P=0.016）；二者不良反應（轉氨酶或肌酸激酶升高、肌肉不適）和癌癥的發生率相似。

專家點評：

低水平低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）對心血管疾病的預防至關重要。他汀時代及后他汀時代的循證醫學數據表明，LDL-C水平越低越好，且低水平LDL-C已成為臨床常見現象，血脂異常管理指南推薦的目標值也在不斷降低，降脂理念向“越低越好”轉變。此文從不同層面探討了動脈粥樣硬化性心血管疾病患者的LDL-C安全低值，可以為后續相關臨床研究提供參考。

ODYSSEY OUTCOMES試驗顯示，阿西利尤單抗可將高危ASCVD患者的LDL-C降至1.20 mmol/L；在阿西利尤單抗組中，超過1/3的患者連續兩次LDL-C＜0.60 mmol/L，且其不良事件（包括注射部位反應、肌痛、與記憶有關的神經認知障礙和眼科疾病）發生率與阿西利尤單抗組全部患者相似；指出LDL-C達到較低水平（≤1.20 mmol/L）的患者主要療效終點更好且不良事件發生率并未升高［12］。但該研究隨訪時間相對較短，且缺乏正式的神經認知障礙檢測方法，尚需要更大樣本量、更長隨訪時間的試驗來進一步評估較低水平LDL-C（≤1.20 mmol/L）所帶來的心血管益處。

一項探索LDL-C對粥樣硬化斑塊影響的研究，通過傅里葉頻域光學相干斷層掃描（frequency domain optical coherence tomography，FD-OCT）成像，在LDL-C＜1.30 mmol/L患者中觀察到了最小的脂質弧和最厚的纖維帽，且在LDL-C水平非常低（＜1.29 mmol/L）患者的非阻塞性動脈粥樣硬化斑塊中觀察到了更穩定的斑塊特征，這些發現強調了LDL-C水平非常低（＜1.29 mmol/L）可以穩定冠狀動脈疾病（coronary artery disease，CAD）患者動脈粥樣硬化斑塊［13］。因此，LDL-C可能會影響與心血管結局相關的斑塊的穩定性，但在糖尿病患者中尚未發現該現象，可能是由于糖尿病患者動脈粥樣硬化由多種因素所致，對于此類高危患者，可能需要多種治療方法，而不僅是參考LDL-C水平。

總之，將LDL-C降至1.40 mmol/L以下似乎是安全的，與較高水平LDL-C（≥1.40 mmol/L）相比，其可使ASCVD患者獲得更大的心血管益處。但一項納入浙江省寧波市65 517例年齡≥40歲參與者的回顧性隊列研究結果表明：LDL-C＜1.80 mmol/L與全因死亡率、心血管疾病和癌癥死亡率增加有關［14］。韓國的一項研究也發現，LDL-C＜1.80 mmol/L與全因死亡率、心血管疾病和癌癥死亡率的風險較高相關［15］。而另一項研究也發現了類似的結果［16］。這與《2019年ESC/EAS血脂異常管理指南》［4］中的證據是不一致的，可能是由于回顧性隊列研究設計存在反向因果關系或隨訪期間可能存在LDL-C水平改變。然而，用這些數據來反對降脂治療和保持低水平LDL-C的有益效果是不正確的，尚需要更多的試驗進一步驗證。

2 目標LDL-C為0.75～1.00 mmol/L的相關研究

PROVE IT-TIMI 22研究［17］的亞組分析發現，與LDL-C＞1.00 mmo/L組相比，LDL-C≤1.00 mmo/L組臨床療效明顯改善，主要心臟事件（心源性死亡、心肌梗死、心肌缺血、血運重建）發生率降低；兩組安全性指標（肌痛、肌酶水平升高、轉氨酶水平升高、視網膜異常、顱內出血發生率）比較無統計學差異。但這是一項事后分析，達到不同水平LDL-C患者的基線資料不同，雖然可以通過各種方法平衡基線資料，但不可能排除所有混雜因素的影響。TNT研究的亞組分析亦發現，LDL-C≤1.00 mmo/L會給ASCVD患者帶來明顯的心血管益處，且無任何安全問題［18］。LEEPER等［19］研究顯示，LDL-C＜1.00 mmol/L亞組死亡率低于LDL-C≥1.00 mmol/L亞組〔HR=0.51，95%CI（0.33，0.79）〕，兩組惡性腫瘤、轉氨酶水平升高或橫紋肌溶解發生率比較無統計學差異。從這些試驗和流行病學數據可以推斷出，雖然低水平LDL-C不會增加不良反應發生率，但是如果改變藥物或添加額外的降膽固醇藥物使LDL-C水平更低時，不良反應發生率可能會增加。

IMPROVE-IT試驗［20］是強化降脂治療的大型隨機試驗中隨訪時間最長的研究，其中一項子分析結果顯示，在納入15 281例受試者中，研究第1個月結束時LDL-C＜0.75 mmol/L、0.75～1.28 mmol/L、1.29～1.79 mmol/L、≥1.80 mmol/L者分別占6.4%、31.0%、36.0%、26.0%；在所有LDL-C組中，肌肉溶解、肌酶水平升高、轉氨酶水平升高、神經認知事件發生率以及出血性卒中、心力衰竭、癌癥發生率均是相似的，但調整基線特征差異后，這一結果就發生了改變。因此，全身性疾病患者不良事件的發生與LDL-C無關，且其可導致非常低的LDL-C。

FOURIER試驗的亞組分析顯示，8 003例（31%）患者LDL-C水平為0.50～1.30 mmol/L，其中LDL-C＜0.80 mmol/L患者短期（4周）不良事件發生率與長期（6年）不良事件發生率相似［21］。研究顯示，87%接受依洛尤單抗治療的患者LDL-C＜1.00 mmol/L，且皮質醇、睪酮或雌二醇水平沒有明顯降低；即使LDL-C降至0.39 mmol/L時，皮質醇、促腎上腺皮質激素、醛固酮、雄激素、雌激素或孕激素水平也沒有明顯變化，可維持正常的下丘腦-垂體-性腺軸功能；雖然維生素E的總量隨著LDL-C的降低而減少，但即使在LDL-C水平極低（0.20 mmol/L）的患者中，維生素E與膽固醇的關系也并未改變，從而維持其對細胞的支持保護作用［22］。但該研究的評估范圍比較局限，如未評估類固醇代謝物的尿液排泄情況、黃體酮水平或性激素結合球蛋白水平，也未動態評估腎上腺或性腺功能。因此，無法完全排除類固醇激素合成的細微缺陷，或者長期嚴重應激反應可能引起某些患者腎上腺皮質功能不全的可能性。

ODYSSEY OUTCOMES試驗顯示，LDL-C＜0.65 mmol/L、LDL-C≥0.65 mmol/L且＜1.30 mmol/L、LDL-C≥1.30 mmol/L且＜1.80 mmol/L、LDL-C≥1.80 mmol/L患者出血性卒中發生率分別為0.1%、0.1%、0.3%、0.3%［23］。SHIN等［24］在一項隨機對照試驗的薈萃分析中發現，LDL-C每降低1.00 mmol/L，卒中風險降低23.5%（P=0.044）；LDL-C降至0.50 mmol/L時，出血性卒中風險亦未增加。但一項納入606例在首都醫科大學宣武醫院綜合卒中中心確診的出血性卒中患者的研究表明，LDL-C＜1.80 mmol/L與出血性卒中后嚴重神經功能缺損獨立相關，并可能增加出院時患者預后不良的風險，但這種風險似乎僅限于有腦出血史的患者［25］。一項前瞻性研究表明，LDL-C＜1.80 mmol/L的受試者發生腦出血的風險明顯增加［26］。在中青年人群中進行的一項為期20年的流行病學研究顯示，LDL-C＜1.80 mmol/L的出血性卒中患者死亡率明顯增加［27］。因此，LDL-C水平與出血性卒中發生風險之間的關系尚待大樣本量的前瞻性研究進一步證實。

總之，ASCVD患者目標LDL-C為＜1.00 mmol/L時，其臨床療效明顯改善，且安全性較好。

3 目標LDL-C＜0.75 mmol/L的相關研究

絕大部分人群出生時LDL-C就＜1.00 mmol/L，雖然此時其膽固醇需求量非常高，但該水平LDL-C足以支持新生兒器官的形成［28］。2007年的一項研究報告了波蘭農村和城市新生兒的LDL-C數據，結果顯示，在農村地區，20例男嬰的LDL-C平均值為0.76 mmol/L，17例女嬰的LDL-C平均值為0.99 mmol/L；在城市地區，17例男嬰的LDL-C平均值為0.83 mmol/L，21例女嬰的LDL-C平均值為0.99 mmol/L［29］。但其沒有證明農村和城市地區新生兒臍帶血血清中LDL-C是否存在明顯差異。研究顯示，平均而言，一個新生兒出生時的LDL-C為0.75 mmol/L，但這樣的低水平LDL-C對新生兒而言是安全的［30］。但對于成年人，LDL-C＜0.75 mmol/L是否安全以及是否能夠為其帶來臨床獲益并不確定。

IMPROVE-IT研究［20］的一項亞組分析顯示，與LDL-C＞1.80 mmol/L的患者相比，LDL-C＜0.75 mmol/L的患者主要終點事件發生率降低了21%，提示LDL-C水平極低（＜0.75 mmol/L）的患者有更大的心血管益處。

在ODYSSEY研究中，25.1%（839例）患者LDL-C＜0.65 mmol/L，9.4%（314例）患者LDL-C＜0.38 mmol/L，兩類患者不良事件發生率相似（分別為72.7%和71.7%），而LDL-C≥0.65 mmol/L患者不良事件發生率為76.6%；與LDL-C≥0.65 mmol/L患者相比，LDL-C＜0.65 mmol/L患者白內障發生率增加，而神經認知事件（包括與記憶相關的事件）發生率相似（1.0%和0.9%）；LDL-C＜0.65 mmol/L患者與LDL-C＜0.38 mmol/L患者肌肉骨骼和神經系統疾病（包括周圍神經病變）、糖尿病相關事件、腎臟或肝臟事件（轉氨酶水平升高、肌酐水平升高、蛋白尿）發生率比較無統計學差異；提示LDL-C＜0.65 mmol/L或＜0.38 mmol/L與患者不良事件發生率或神經認知事件發生率無關［31］。一項評估LDL-C水平對認知功能影響的研究顯示，LDL-C＜0.60 mmol/L患者和LDL-C≥0.60 mmol/L患者與記憶有關的神經認知事件發生率相似［32］。雖然該研究排除了已知癡呆或輕度認知障礙的患者，但其為回顧性研究，研究結果受回憶偏倚影響。

FOURIER試驗［22］的亞組分析顯示，10%（2 669/25 982）的ASCVD患者在治療第4周時LDL-C＜0.50 mmol/L，其心血管事件（心血管死亡、心肌梗死）或卒中發生風險較LDL-C≥2.60 mmol/L患者下降，緊急不良事件發生率與LDL-C≥2.60 mmol/L患者相比無統計學差異；LDL-C＜0.20 mmol/L患者的主要終點事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不穩定型心絞痛住院或冠狀動脈血運重建住院）發生風險較LDL-C≥2.60 mmol/L患者下降，轉氨酶水平升高、肌酸激酶水平升高、新發糖尿病、白內障相關不良事件、新發或進展性惡性腫瘤、出血性卒中或非心血管死亡發生率與LDL-C≥2.60 mmol/L患者比較無統計學差異。提示LDL-C水平降低與患者發生不良事件之間沒有關聯，但對于同時合并低LDL-C和高三酰甘油血癥的患者，其心血管事件發生率是否會因LDL-C水平降低而改變尚不可知。另一項研究顯示，在治療第4周時，1 335例（5%）患者LDL-C＜0.40 mmol/L，504例（2%）患者LDL-C＜0.26 mmol/L；隨著LDL-C水平的降低，患者心血管事件發生率降低，LDL-C＜0.40 mmol/L組、LDL-C＜0.26 mmol/L組與對照組（LDL-C≥2.60 mmol/L）心血管事件發生率比較無統計學差異［22］。這些發現具有重要的臨床意義，因為其可能有助于確定臨床上單抗或其他降脂治療特別有效的患者亞群。

關于遺傳變異導致的LDL-C水平非常低的個體研究，如PCSK9功能喪失患者，其LDL-C＜0.39 mmol/L，并未發現與之相關的不良結局，且ASCVD發生風險較低［33-34］。但這主要是由LDL-C清除率增加引起的，而不是由LDL-C水平降低引起的。

總之，根據現有的臨床試驗數據，極低LDL-C水平與明顯的不良反應無關。

4 小結及展望

綜上所述，低水平LDL-C既可保證臨床治療的有效性，又不增加臨床風險，目前認為ASCVD患者LDL-C的安全低值為＜1.40 mmol/L。然而在大多數試驗中，患者的低水平LDL-C暴露時間均較短，需要進行更長時間的試驗來進一步評估其安全性。對于接受“LDL-C水平越低越好”觀點的臨床醫生來說，一個值得研究的問題是LDL-C可以并且應該多低是安全的。從既往研究結果可以看出，更低水平的LDL-C不僅可以帶來更多的心血管獲益，且未增加不良事件發生風險，但無法確定具體的最低安全水平。目前已發表的關于ASCVD患者LDL-C安全低值的臨床研究存在明顯的不足，如隨訪時間較短、回顧性隊列研究存在的回憶偏倚、缺乏對特殊人群的研究數據以及不確定LDL-C的最佳測量方法，因此，未來還需要多中心的臨床研究證據進一步評估極低水平LDL-C對ASCVD患者的安全性與長期獲益。

作者貢獻：姜瑞嘉進行文章的構思與設計，文獻/資料收集、整理，撰寫及修訂論文；程功進行文章的可行性分析，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。