多西他賽再挑戰(zhàn)治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的效果及對(duì)患者預(yù)后的影響

任磊，韓明，燕群峰，葉明寶，杜昌國，王亞輝，王延濱，兀堯

咸陽市第一人民醫(yī)院泌尿外科，陜西 咸陽 712000

前列腺癌是男性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，早期多無明顯的臨床癥狀，晚期患者經(jīng)過傳統(tǒng)的去勢(shì)治療（androgen-deprivation therapy，ADT）或抗雄激素治療后，會(huì)隨著病情進(jìn)展發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前 列 腺 癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）[1-2]。CRPC一般對(duì)傳統(tǒng)一線內(nèi)分泌治療無效，且腫瘤惡性侵襲程度明顯升高，易發(fā)生擴(kuò)散轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）治療較為困難，患者的預(yù)后較差，及時(shí)給予有效的治療極為重要。目前，臨床主要采用多西他賽進(jìn)行化療，以延長患者的生存時(shí)間。隨著新藥的不斷研發(fā)，恩扎魯胺、阿帕他胺及阿比特龍等藥物逐漸應(yīng)用于臨床，但上述藥物的價(jià)格較高，未能在臨床普及[3-4]。同時(shí)有研究指出，經(jīng)多西他賽再挑戰(zhàn)治療，mCRPC患者可重新獲得良好的治療效果，且血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）的反應(yīng)率為30%[5-6]。因此，本研究旨在探討多西他賽再挑戰(zhàn)治療mCRPC的效果及對(duì)患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月至2019年3月咸陽市第一人民醫(yī)院收治多西他賽一線治療有效，進(jìn)展后行多西他賽再挑戰(zhàn)治療的mCRPC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為前列腺癌；②美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評(píng)分[5]≤2分；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并認(rèn)知功能異常，無法正常交流；②合并凝血功能異常。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入108例mCRPC患者，年齡45～82歲，平均（63.72±6.75）歲；血清 PSA 水平9.72～205.04 ng/ml，中位 107.38 ng/ml；堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平10.55～235.09 U/L，中位122.82 U/L。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

確診mCRPC時(shí)，108例患者均已接受過第一序列的多西他賽治療，具體方案：多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，每3周1次；潑尼松5 mg口服，每天2次；21天為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。評(píng)估108例mCRPC患者的PSA反應(yīng)情況，若PSA顯示完全反應(yīng)和部分反應(yīng)則進(jìn)入治療間歇期，當(dāng)出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)給予多西他賽再挑戰(zhàn)治療，具體方案：75 mg/m2靜脈滴注，每3周1次；潑尼松5 mg口服，每天2次；共治療6個(gè)周期。PSA顯示部分反應(yīng)的患者進(jìn)入治療間歇期，給予第三序列多西他賽化療（多西他賽70～75 mg/m2靜脈滴注，每3周1次；潑尼松5 mg口服，每天2次；共治療1～6個(gè)周期）；PSA未獲得部分反應(yīng)的患者可選擇鉑類為基礎(chǔ)化療；若患者出現(xiàn)特殊情況，且被臨床評(píng)估為疾病進(jìn)展則可停止治療。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

PSA反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：完全反應(yīng)，PSA與治療前相比下降≥50%，且PSA＜4 ng/dl；部分反應(yīng)，PSA與治療前相比下降≥50%，且PSA≥4 ng/dl；獲得完全反應(yīng)指完全反應(yīng)和部分反應(yīng)；未獲得部分反應(yīng)，指與治療前相比PSA無變化[6]。采用電話、門診復(fù)查等方法對(duì)患者進(jìn)行為期2年的隨訪，隨訪時(shí)間截至2021年3月，記錄患者的預(yù)后情況，包括總生存期（overall survival，OS）和無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），PSA PFS指第一序列多西他賽化療后血清PSA無進(jìn)展時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；mCRPC患者多西他賽再挑戰(zhàn)治療后OS的影響因素采用多因素Logistic回歸分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

108例mCRPC患者隨訪12～24個(gè)月，中位隨訪19.36個(gè)月，生存 27例；中位 OS為 26.58（11.91～41.25）個(gè)月，中位PSA PFS為14.44（7.19～21.69）個(gè)月，多西他賽再挑戰(zhàn)治療的中位PSA PFS為6.31（1.55～11.07）個(gè)月。既往接受第一序列多西他賽化療的108例mCRPC患者中58例顯示PSA完全反應(yīng)，50例顯示部分反應(yīng)，均進(jìn)入治療間歇期。108例mCRPC接受多西他賽再挑戰(zhàn)治療的患者中，64例獲得完全反應(yīng)，44例未獲得部分反應(yīng)，其中多西他賽再挑戰(zhàn)治療獲得完全反應(yīng)的33例患者接受了第三序列多西他賽化療。第一序列多西他賽化療與多西他賽再挑戰(zhàn)治療的治療間歇期＞6個(gè)月與≤6個(gè)月患者的中位PSA PFS分別為17.78個(gè)月（95%CI：13.22～22.34個(gè)月）、10.82個(gè)月（95%CI：8.39～13.25個(gè)月）。

2.2 mCRPC患者多西他賽再挑戰(zhàn)治療后OS影響因素的單因素和多因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、性別、疼痛情況、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）水平、血小板計(jì)數(shù)均可能與mCRPC患者多西他賽再挑戰(zhàn)治療后的OS無關(guān)（P＞0.05）；ECOG PS評(píng)分、骨轉(zhuǎn)移情況、化療周期、基線ALP水平、基線PSA水平均可能與mCRPC患者多西他賽再挑戰(zhàn)治療后的OS有關(guān)（P＜0.05）。多因素Logistic回歸模型分析結(jié)果顯示，基線ALP≥120 U/L、基線PSA≥60 ng/ml均是mCRPC患者多西他賽再挑戰(zhàn)治療后OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。（表1）

表1 mCRPC患者多西他賽再挑戰(zhàn)治療后OS影響因素的單因素和多因素分析

3 討論

mCRPC患者本身的前列腺腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌雄激素，可明顯促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、增殖，因此即使已有的手術(shù)去勢(shì)、藥物去勢(shì)可以有效阻斷睪丸、腎上腺來源的雄激素，但疾病還是會(huì)迅速進(jìn)展。多西他賽屬于紫杉醇類藥物，具有靶向抗微管的能力，有研究表明，mCRPC患者接受2個(gè)周期的多西他賽治療，效果顯著，可繼續(xù)使用原方案進(jìn)行治療，根據(jù)患者情況再進(jìn)一步制訂化療方案[7]。多西他賽再挑戰(zhàn)另外一種稱呼為間歇性多西他賽化療，其治療方案分為兩種：①無論化療結(jié)果如何，首先設(shè)定3～4個(gè)周期的第一序列化療，若患者發(fā)生特殊情況，即可中斷化療，過了間歇期再繼續(xù)化療。②首先制訂6～12個(gè)周期的第一序列化療周期，需完全保證PSA反應(yīng)達(dá)到緩解，才可進(jìn)入間歇期，病情進(jìn)展后再次啟動(dòng)治療[8-9]。段麗群等[10]和Caffo等[11]研究發(fā)現(xiàn)，接受上述兩種方案治療患者的PFS和OS無明顯區(qū)別，但前者未能從根本改善患者的生活質(zhì)量。本研究第一序列多西他賽化療與多西他賽再挑戰(zhàn)治療的治療間歇期＞6個(gè)月與≤6個(gè)月患者的中位PSA PFS分別為17.78個(gè)月（95%CI：13.22～22.34個(gè)月）、10.82個(gè)月（95%CI：8.39～13.25個(gè)月）。表明多西他賽再挑戰(zhàn)治療的效果確切，但前提是患者均為mCRPC，且達(dá)到治療原則才可適用。

目前，以多西他賽為基礎(chǔ)化療方案治療mCRPC的效果較好，但歐洲一項(xiàng)研究指出，mCRPC患者的預(yù)后較差，預(yù)期生存期＜19個(gè)月[12]。近年來，多項(xiàng)研究分析多西他賽治療mCRPC患者預(yù)后的影響因素，認(rèn)為基線PSA水平是mCRPC患者OS的獨(dú)立影響因素[13-14]，但關(guān)于mCRPC患者多西他賽再挑戰(zhàn)治療后OS影響因素的研究較少。本研究結(jié)果顯示，基線ALP≥120 U/L、基線PSA≥60 ng/ml均是mCRPC患者多西他賽再挑戰(zhàn)治療后OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與段麗群等[10]的研究結(jié)果略有不同，這可能是因?yàn)楸狙芯繛榛仡櫺匝芯浚瑯颖玖枯^少，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量行多中心性研究。本研究認(rèn)為基線血清PSA水平可作為CRPC患者多西他賽再挑戰(zhàn)治療后OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，這可能是因?yàn)镻SA具有前列腺的組織特異性，小部分血清PSA處于游離狀態(tài)，其他則處于復(fù)合狀態(tài)；處于游離狀態(tài)的血清PSA與處于復(fù)合狀態(tài)的血清PSA相加則被命名為前列腺特異性總抗原；若PSA長時(shí)間處于高水平，則有一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且中晚期前列腺癌易出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，可能引起血清ALP水平升高。有研究曾闡述ALP與骨特異性堿性磷酸酶（bone specific alkaline phosphatase，BAP）有關(guān)，二者在骨轉(zhuǎn)移CRPC患者中濃度均會(huì)升高，且二者濃度升高均是較短OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。本研究單因素分析結(jié)果顯示，骨轉(zhuǎn)移、ALP均可能與mCRPC患者多西他賽再挑戰(zhàn)治療后的OS有關(guān)，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，基線ALP≥120 U/L是mCRPC患者多西他賽再挑戰(zhàn)治療后OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究認(rèn)為，化療周期亦是mCRPC患者多西他賽再挑戰(zhàn)治療后OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但可能由于樣本量具有一定局限性，本研究結(jié)果具有一定偏差。研究顯示，治療期間增強(qiáng)營養(yǎng)支持治療，可增加化療周期，改善患者的ALP、PSA水平，有利于延長OS[16]。

綜上所述，多西他賽再挑戰(zhàn)治療mCRPC的臨床效果顯著，基線ALP≥120 U/L、基線PSA≥60 ng/ml均是mCRPC患者多西他賽再挑戰(zhàn)治療后OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床需早期識(shí)別存在危險(xiǎn)因素的患者并采取相應(yīng)措施以延長患者的OS。