減少腦小血管病相關認知功能障礙是重大腦健康問題

文圖/《中國醫藥導報》 主 筆 潘 鋒

中國卒中學會第八屆學術年會暨天壇國際腦血管病會議2022（CSA&TISC 2022）日前以線下+線上形式在北京召開。中國卒中學會榮譽會長、首都醫科大學附屬北京天壇醫院趙繼宗院士在開幕致辭中表示，中國卒中學會把全國同道團結在了一起，共同為國家的腦卒中事業作出貢獻。北京天壇醫院院長、中國卒中學會常務副會長王擁軍教授說，過去一年來中國腦血管病的臨床研究在國際上頻頻發出聲音，也讓我們逐漸看到了一代代年輕人的成長，希望通過年會這個平臺溝通更多學術內容，為患者帶來更多的健康獲益。

老齡化人口的到來和加速，使認知障礙成為腦血管病領域重要的臨床問題之一。腦小血管疾病（cerebral small vessel disease，CSVD）是引起老年人認知、情感功能下降的重要原因之一，并可能導致血管性認知功能障礙或癡呆，嚴重降低了老年人的生活質量并加重了家庭及社會經濟負擔。多位與會專家分享了CSVD 的早期預警、臨床特征、不同類型CSVD 影像學評估、臨床意義及與卒中的風險關系，CSVD 與大動脈粥樣硬化關系等臨床熱點，并指出隨著我國人口老齡化日趨嚴重，CSVD 的發病率逐漸提高，如何早期診斷、早期干預，降低致殘率，減少CSVD 帶來的疾病負擔和社會經濟負擔是當今面臨的重大健康問題。

CSVD 臨床和影像表現多樣

彭丹濤教授做學術報告

中日友好醫院彭丹濤教授在題為“腦小血管病因素相關認知功能障礙研究進展”的報告中介紹說，認知障礙以萎縮退行性疾病及腦血管疾病所致為主，腦血管病認知障礙以卒中后認知障礙與腦小血管病認知障礙為主。第34 屆阿爾茨海默病協會國際會議2020（AAIC）報道，腦血管因素導致的癡呆占53%，其中阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）混合型27%。2010 年Lancet 雜志描述腦小血管病認知障礙是最常見癡呆病因之一，約占血管性癡呆的三分之二，卒中后認知障礙相對較容易識別，不同部位臨床認知障礙表現異質，但臨床如何識別腦小血管病認知障礙人群、其診療原則目前相對空白。

彭丹濤教授介紹說，中國對血管性認知功能障礙領域研究非常重視，2021 年推出《卒中后認知障礙管理專家共識》，2019 年4 月發布了《腦小血管病相關認知功能障礙中國診療指南》，國際上血管性認知障礙相關指南共識包括2011 年美國心臟協會和美國卒中協會（AHA/ASA）等。國內外指南總結的腦小血管病認知功能障礙的臨床特點是，多發于老年人群，患病率高，起病隱匿，臨床表現多樣；認知障礙多為輕中度，主要累及注意力，加工速度和執行功能受損；早期伴有步態、情緒和行為、膀胱功能障礙等非認知功能障礙表現。

彭丹濤教授介紹，目前認知領域常用的神經心理學量表評估有：癡呆篩查量表，采用簡易智能精神狀態檢查（mini-mental state examination，MMSE）；輕度認知功能障礙篩查量表，應用蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）；記憶力評估可使用聽覺詞語學習測驗；語言功能障礙常用的評估量表有波士頓命名測驗和詞語流暢性測驗及漢語失語成套測驗等；日常能力檢測可用日常生活能力檢測量表（ADL、ADCS-ADL）精神行為評估推薦使用神經精神調查表；抑郁焦慮檢測可采用漢密爾頓抑郁量表。

彭丹濤教授介紹，國內外指南描述了腦小血管病認知功能障礙的多個影像學特征，包括存在2 個以上腦干以外的腔梗、其中1～2個存在于關鍵部位，合并有廣泛腦白質高信號。廣泛的腦室周圍及深部腦白質損傷：廣泛性的帽（平行腦室角測量＞10 毫米），或不規則的暈（垂直腦室測量＞10 毫米、腦室周圍白質病變呈不規則邊緣并延伸到深部），及彌漫融合性的白質高信號（不規則形狀最長軸直徑＞25 毫米），或廣泛的白質變化（廣泛白質病變，已無局灶性）及深部灰質或白質的腔梗（1 個及以上）。皮質新發小梗死。微梗死：皮層及皮層下微梗死灶＞3 個，仍需大樣本研究提供相應證據。微出血：皮層及皮層下腦微出血數量≥3 個，仍需大樣本研究提供相應證據。血管周圍間隙擴大:皮質下血管周圍間隙短軸直徑＞3 毫米為擴大的血管周圍間隙，血管性癡呆風險增加4 倍，仍需大樣本研究提供相應證據。目前，腦小血管病的治療原則是處理腦小血管病及其危險因素和抗癡呆治療。

中山大學附屬第三醫院陸正齊教授介紹說，淀粉樣腦血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）是β 淀粉樣蛋白（amyloid betaprotein，Aβ）沉積于腦血管造成神經血管單元損傷所導致的腦小血管病。老年、高血壓、糖尿病、較高的體重與體重指數等腦血管病危險因素以及APOE4 基因與CAA發病有關。CAA 在老齡人群中的發病率極高，國內外研究表明，在80 歲的人群中，CAA 的患病率高達50%。CAA 中的血腦屏障破壞可導致患者的認知功能下降，并可轉化成急性顱內出血。CAA 是增齡相關腦出血和認知功能障礙的主要病因，但目前仍缺乏針對CAA 的特異有效的治療方法。

陸正齊教授介紹說，CAA 的特征性病變是Aβ 在腦血管中的沉積。小膠質細胞是大腦中清除淀粉樣蛋白的主要細胞之一，因此小膠質細胞對Aβ 的及時吞噬清除，對遏制或逆轉CAA 的病情具有重要意義。然而，國內外研究表明，CAA 病灶中小膠質細胞的吞噬功能受損，無法及時清除病灶中沉積的淀粉樣蛋白。至今，CAA 病灶中小膠質細胞吞噬功能下調的具體機制尚不明確。其團隊的前期研究表明，CAA 大腦病變中過量吞噬Aβ 的小膠質細胞吞噬清除功能下降，并分化為衰老相關分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP），通過合成CD5L，導致周圍的小膠質細胞的衰老。因此推測，CAA 大腦病變中過量吞噬淀粉樣蛋白的小膠質細胞通過SASP 導致全腦小膠質細胞衰老、吞噬功能下降，引起淀粉樣蛋白在大腦中的進一步沉積；阻斷小膠質細胞SASP 的CD5L 的功能及其下游信號通路，可抑制淀粉樣蛋白導致小膠質細胞衰老的作用，上調小膠質細胞對淀粉樣蛋白的吞噬清除功能，從而遏制CAA的發展。

認知衰弱與CSVD 密切相關

解放軍總醫院第七醫學中心黃勇華教授在題為“認知衰弱與腦小血管病”的報告中介紹說，2013 年Lancet 發表的一篇綜述對衰弱進行了明確的限定，衰弱是指老年人生理儲備下降導致機體易損性增加、抗應激能力減退的非特異性狀態。衰弱患者經歷較小的刺激即可導致一系列臨床事件發生。目前，大多數對衰弱的定義都優先考慮身體維度，但其他因素在衰弱的發生發展中也起著重要作用。因此許多學者根據衰弱的主要影響領域，衍生出了一系列虛弱的亞型，包括身體衰弱、認知衰弱、社交衰弱、心理衰弱及口腔衰弱，其中認知衰弱是近10 余年來討論的熱點。

黃勇華教授介紹，2013 年國際營養與衰老協會和國際老年與老年病協會成立共識小組，首次明確地將認知衰弱定義為衰弱的臨床亞型，其主要兩個主要診斷依據是：一、同時存在身體衰弱以及認知功能損害；二、除外其他原因引起的癡呆。2022 年Sugimoto 等人提出了兩種認知衰弱的亞臨床狀態，包括可逆性認知衰弱和潛在可逆性認知衰弱。其中可逆性認知衰弱表現為身體衰弱伴隨主觀認知功能下降，而潛在的可逆認知衰弱則是臨床前身體衰弱伴隨輕度認知功能減退。

黃勇華教授說，近年來隨著對CSVD 認識的逐漸加深，越來越多的學者發現衰弱尤其是認知衰弱與CSVD 存在密切關聯，為更好地理解疾病，不少研究開始探尋兩者的相互關聯。

我們團隊近年來也對CSVD患者與認知衰弱的相關性進行了分析，發現老年CSVD 患者中認知衰弱的發生率為23.08%，隨著CSVD 負荷加重，患者肌力減退、疲乏、步速降低程度逐漸增加。研究還指出我國老年CSVD 患者有著獨特的表型，較少存在身體殘疾或營養不足，但長期缺乏鍛煉導致虛弱、疲憊和行走遲緩發生頻率顯著增加。其團隊還在研究中創新性地引入了雙重任務行走，結果發現雙重任務速度在組間存在顯著差異，這意味著認知衰弱患者在額外添加認知任務后對步態的控制顯著變差。因此雙重任務速度可能作為早期評估認知衰弱的重要工具，有助于我們及早干預延緩認知衰弱患者向癡呆及殘疾的方向進展。

黃勇華教授指出，盡管有關認知衰弱的研究日趨增多，但大多數主要針對認知衰弱的發生發展機制及與其他神經精神疾病的相互關聯，規范化治療的研究相對較少。但越來越多的學者達成共識，及時有效的干預有助于減少認知衰弱發生率和預防疾病進展。近年來隨著新型治療技術的蓬勃發展，不少學者嘗試通過這些技術改善嚴重認知衰弱患者的預后。

此外，炎癥、氧化應激過程、內分泌改變、線粒體功能障礙等多個系統同時參與了認知衰弱的發生發展。臭氧可以針對認知衰弱發生的大部分機制予以干預，從而顯著改善認知衰弱患者預后，提高老年人生活質量。

黃勇華教授最后表示，近年來多項研究均表明CSVD 與認知衰弱的存在顯著相關性，且對CSVD患者早期診斷具有一定的臨床價值。但目前針對認知衰弱的病理生理機制及治療都存在諸多亟待解決的問題，相信未來相關領域研究的突破，將有助于加深對CSVD 患者認知衰弱的理解。

建立三層次多維度認知評估體系

安徽醫科大學第一附屬醫院汪凱教授在“腦小血管病三層次多維度認知評估體系建立及實踐”的報告中說，CSVD 是一種具有相似臨床表現和神經影像學標志的廣譜腦血管病，其常與神經退行性疾病并存，尤以老年AD 和帕金森病最為突出，CSVD 的癥狀范圍從無癥狀的放射學標志物到各種神經心理學的癥狀，主要包括認知障礙、步態不平衡、睡眠障礙和尿失禁。CSVD 是影響人體各器官和各部位的全身性疾病，大腦可能是CSVD 病理涉及的主要目標。雖然研究表明執行控制和信息處理速度是CSVD 相關認知障礙的顯著表現，但近期研究表明歸因于CSVD 的認知癥狀譜比既往認為的更加多樣化，還可能包括語言、記憶、注意和視覺空間結構的障礙。目前，國內外不同研究對于CSVD 認知障礙的特征描述仍存在差異且國內一直缺乏早期識別和預警的特異性指標。

汪凱教授說，為準確評估CSVD 患者的認知功能及干預后認知功能可能發生的變化，在研究中必須使用對CSVD 引起的認知障礙敏感的認知測試。然而，盡管有大量的研究對CSVD 相關認知障礙進行評估，但CSVD 認知障礙的性質仍然缺乏特征。這可能是因為，大量的研究集中于狹義CSVD亞型或者是CSVD 病灶負荷高的患者，這些在代表CSVD 患者上有一定的局限性。另外，許多涉及CSVD 相關認知障礙的研究的受試者樣本量較小，因此可能沒有足夠的依據進行認知功能的評估。此外，還有研究甚至可能僅認為CSVD 會導致執行功能和信息處理速度的下降，在開展研究時可能只會評估涉及執行功能和信息處理速度的神經心理學測試，而忽略進行其他認知域的評估。

汪凱教授說，基于大量神經心理學量表數據和豐富的臨床實踐經驗，其團隊選擇了更敏感、更適合中國人群的神經心理學量表整理成三層次多維度認知評估量表體系。該體系分為三個層次：第一層次是初篩問卷，認知與情緒問卷；第二層次是整體認知評估量表，包括臨床最常用的MoCA 和MMSE；第三層次是適合研究用的多維度認知量表體系，包括記憶功能、注意、執行功能與反應速度、語言、視空間功能和精神情緒狀況等。該體系可滿足門診快速篩查、臨床診療評估、臨床科研評估等多層次的認知測量需求。

汪凱教授介紹，MoCA 量表是目前最常使用的整體認知評估的神經心理學量表之一，有涉及認知域廣、用時短等優點。雖在一致性上的表現較MMSE 量表稍遜色，但其對輕度認知功能障礙篩查更為靈敏，已得到國際學術界的廣泛認可。在臨床實踐中也發現目前華人使用的MoCA 普通話版多為英文直譯版本，對中國人群使用尚有局限，有很大的本土化修訂空間，并且其在中老年人群中鑒別認知正常和輕度認知障礙的最佳截斷值尚有爭議。因此，研究團隊在MoCA 7.1 普通話版的基礎上進行了修訂，形成MoCA 8.1 普通話版并完成小規模常模數據的收集，對納入的1 118 名常人的MoCA 8.1普通話版數據分析顯示結果符合常規臨床認知，且初步結果顯示中國老年人群的最佳截斷值可能在21/22 分，驗證項目仍在進行中并將在更廣泛的患者中驗證新版量表更準確的信效度。同時，為了進一步節省量表評估用時，提高量表使用率、診斷率，規范血管性認知障礙診療行為，研究人員制定了更高效的診療路徑。基于三層次多維度認知評估體系將第一、二層次制成智能化程序，第一層次用于門診快速篩查、第二層次用于進一步的整體認知功能評估，同時加入語音讀題、自動生成報告等人性化功能，從而實現了神經心理學評估的標準化和電子化評估路徑，助力提高血管性認知障礙的臨床診斷。

精準防治阿爾茨海默病

復旦大學附屬華山醫院郁金泰教授在題為“阿爾茨海默病精準防診治”的報告中介紹說，AD 是一種中樞神經系統退行性疾病，是最常見的癡呆類型，以進行性記憶減退為核心癥狀，可伴隨語言、執行、視空間功能下降和行為異常等。隨著全球老齡化的進程和人類壽命的延長，AD 的患病率逐年上升，給家庭和社會帶來了沉重的經濟和照料負擔。AD 起病隱匿，逐漸進展，發病機制不明，往往臨床診斷時大量腦細胞已經發生不可逆的變性壞死和丟失，近期越來越多的研究顯示，AD 等神經退行性疾病和其他慢病一樣是可以預防的。

郁金泰教授指出，AD 首先要精準預防。抑郁、睡眠障礙、高血壓、體重管理、空氣污染和癡呆癥均成為當今社會的重要公共健康問題。但值得關注的是其研究團隊進一步的研究發現，在非癡呆漢族老年人群中，持續伴隨的輕微抑郁癥狀不僅是AD 的臨床前期癥狀，還可以通過增加老年人腦內淀粉樣蛋白的水平引起認知功能的下降，進一步增加晚年發生AD 風險。在其團隊對于睡眠的研究中發現，夜間睡眠時間與AD 病理發生之間呈“U”型關系，日間功能障礙、夜間睡眠不足或睡眠過多均可增加認知障礙發生風險，而每晚睡6～7 小時可降低認知障礙發生風險。2019 年有900 萬人（相當于全球死亡人數的六分之一）死于污染，其中因空氣污染導致的死亡占比近75%。其團隊的研究發現，長期暴露于PM2.5 顯著加速認知功能惡化，空氣污染高暴露的居民其腦內可過早發生AD 病理改變從而導致認知障礙的發生。此外，血壓和認知損傷也存在復雜的關聯，體重指數與癡呆風險呈現顯著的“U”型關系，過胖或過瘦均增加癡呆風險。

郁金泰教授強調，AD 精準診斷的主要目的在于允許在疾病前驅期便開展更早的干預，有利于臨床前期AD 二級預防的研究。將生物標志物納入研究型框架并不意味著單純依靠生物標志物來診斷AD，生物標志物不能逾越臨床特征對AD 診斷的關鍵地位。

郁金泰教授介紹，目前5 種藥物獲得美國食品藥品監督管理局批準用于改善臨床癥狀。

隨著數字化醫療的出現，遠程醫療系統采集真實世界、多時空、多模態化的生物醫學大數據信息并進行挖掘已成為可能。智能可移動設備的遠程監測手段可以捕捉步態、聲音、表情等數字化特征，通過智能算法，建立AD 疾病風險的早期預警模型，可以進一步滿足AD 的早期篩查、健康監護、家庭保健、長期監測與管理等需要。遠程健康評估的主要目的是為科學、可控的早期篩查AD、監測AD 疾病進展提供多維度參考框架，通常不能替代標準化的神經認知評估和臨床診療。需要注意的是，數字化醫療的數據收集方法，采集質量的可靠性、可用性，以及對AD 的檢測效能都有待進一步研究證實。

MCR 有助預測事件性癡呆

AD 及時診斷、早期識別非常重要，運動認知功能障礙減退綜合征（motoric cognitive risk syndrome，MCR）近年來在國際上受到廣泛重視，彭丹濤教授在“腦老化與步態障礙”論壇上分享了“MCR 在預測AD 病程的機制研究”。

彭丹濤教授介紹，在數10 年的研究中發現，AD 最先出現的病理改變是Aβ 沉積，然后是神經纖維纏結、異常蛋白萎縮，而后出現臨床記憶問題、日常生活功能受損等一系列變化。基于AD 的演變過程，在更早階段，如臨床前期或輕度認知功能障礙階段來診斷AD，并采取治療干預措施，就可能會預防、延緩AD 癡呆癥狀的發生。但AD 超早診斷應與正常衰老進行區分，正常衰老也可以出現臨床前AD 癥狀，比如記憶相關癥狀和腦影像學表現，但發展比較緩慢。AD 的藥物治療靶點通常針對腦萎縮以后減少的神經遞質，另外一種是谷氨酸受體的拮抗劑，未來需探索更多診斷和治療AD 的有效措施。

運動認知功能減退綜合征（motoric cognitive risk syndrome，MCR），是指老年人在沒有任何癡呆和運動障礙的情況下，同時存在主觀的認知功能減退和步態緩慢，它是一種新型的癡呆前綜合征，已經被證實它可以預測事件性癡呆，也可以干預其他老年性疾病，加重摔倒、殘疾或死亡等風險。健康的老年人仍然會逐漸出現主觀認知功能下降，甚至同時出現步態的緩慢的癥狀，如果繼續發展，將逐步發展成輕度認知功能的下降，包括MCR，實際上在認知以外可能早期就存在運動功能的損傷，只是過去被人們所忽略。這一現象引起了國際上對MCR 研究的特別關注，MCR 很可能將來對AD 的預測、診斷和治療干預，延緩疾病的發展起到非常大的貢獻。國際上近期有很多針對MCR 的研究。Ageing Research Review 期刊介紹了與MCR 相關的文獻報道介紹。希望通過MCR 手段，可以識別或認知其他老年疾病，及早進行干預使疾病暫緩進展。通過對MCR 相關文獻的研究發現，MCR 對腦組織的損傷有很多的異常性表現，其臨床癥狀和腦組織異常的表現，可以早期診斷MCR，并進行干預。

針對腦部功能磁共振和結構磁共振國際也進行了很多研究，發現血壓、血糖、腦萎縮、腦灌注等問題，都會導致老年人一系列的認知和運動認知的風險。通過對高血壓、糖尿病的一系列檢查，以及性別、不良生活習性的觀察等因素研究發現，如果長期高血壓的患者出現MCR 的風險更高。盡早地去控制這些風險因素，老年的MCR 發生概率會明顯降低。實際研究中也發現，當出現MCR，腦部隨即出現異常Aβ 以后，神經纖維纏結，隨后出現腦白質的結構損傷、神經元的損傷、步態異常和記憶力問題，隨后出現日常生活功能下降。國際上目前新的研究進展發現，如果沒有進行影像學檢查，針對MCR 臨床運動功能的評估，依然有早期發現AD 的可能性。在腦白質損傷計算方面，國際上一般通過對幾個值的計算，包括FA 值、Md 值、DA值、DR 值，然后看其各個DTI 平均彌散系數。了解這些值，可以通過我們的研究去評估MCR 在臨床的運動有沒有障礙，再與功能磁共振的腦白質研究聯合起來，就可以早期預測AD 的發生。