熊紹權教授運用“三味生火丹”治療惡性腫瘤患者化療相關難治性血小板減少癥的經驗總結

駱穎哲 李 茹 熊紹權 何粒芳 黃興梅 吳國玉

成都中醫藥大學附屬醫院腫瘤一科，四川成都 610072

化療是惡性腫瘤主要治療方法，而血小板減少是化療最常見的副作用之一。有研究顯示，化療引起的血小板減少癥（chemo-therapy-induced thrombocytopenia，CIT）總體發生率為9.7%[1]。目前本病的西醫治療主要以重組人白介素-11[2]、重組人血小板生成素[3-5]為主。長此以往，化療藥物不可避免地會對增殖活躍的骨髓多能干細胞造成損傷，甚至造成造血功能衰竭，出現難以修復的骨髓抑制。此種情況下，若癌癥患者再次使用集落細胞刺激因子、血小板生成素將難以使降低的血小板得到修復[6-8]。因此，臨床上，由化療藥物引起的，反復使用重組人血小板生成素等藥物治療后，外周血血小板計數仍＜75×109/L 或短暫上升后又在14 d 內降至75×109/L 以下的血小板減少癥，稱為化療相關難治性血小板減少癥（refractory chemotherapy-induced thrombocytopenia，RCIT）[9]。但對于RCIT，目前還沒有相關指南推薦的藥物或手段可以治療。在西醫治療手段效果不佳的情況下，亟須去探索一條治療RCIT 的新思路。

熊紹權教授為四川省成都中醫藥大學附屬醫院（以下簡稱“我院”）主任醫師，師承魏于全院士及國醫大師周岱翰教授。在化療引起的骨髓抑制方面的中醫治療領域其具有豐富的臨床經驗，并對于RCIT 的診治有著獨到的見解，臨床治療效果顯著。本文就熊紹權教授創立的“三味生火丹”論治RCIT 的臨床經驗總結如下：

1 RCIT 的病因病機分析

1.1 毒瘀內結，臟腑虧虛為基本病因

RCIT 屬于現代醫學中“骨髓抑制范疇”，相當于中醫古籍中“虛勞”范疇。熊紹權教授認為，在臨證RCIT 患者中應審證求因，全面辨證。相關病理產物的變化是導致RCIT 發生的重要條件，臨床上，RCIT 患者常表現出乏力、眩暈、面色萎黃、形體消瘦、舌下脈絡曲張等癥狀，熊紹權教授認為這與本病臟腑虧虛、瘀毒內結的基本病因密切相關?；熥鳛橐环N藥毒，在其“以毒攻毒”治療惡性腫瘤的同時，亦會耗傷人體氣血。一方面，氣為血之帥，氣虛則無力推動血行而致瘀[10-11]；另一方面，血虛則脈道空虛，血液運行不暢則滯澀不前進，久之則致瘀血叢生。此外，瘀血與癌毒相互搏結亦可進一步耗傷氣血，使脈道不通，臟腑失養，從而形成惡性循環。因此，熊紹權教授認為本病發生的病理基礎為本虛標實，以五臟六腑氣血陰陽虧虛為本，化療產生的瘀毒為標。治病必求于本，熊紹權教授進一步指出在本病的中醫辨治中，應該正確把握本病臟腑虧虛與瘀毒內結的關系，明晰瘀毒內結的根本原因仍在于化療之毒導致的臟腑虧虛。

1.2 命門火衰，腎陰陽俱虛為主要病機

臨床中使用相關中醫內治法升高血小板的思路來源于對血小板功能的分析，血小板壽命較短，僅為7～10 d，每日更新總量為1/10，衰老的血小板在脾臟中被清除，且血小板具有凝血功能[12]，從中醫理論來講，與凝血相關的臟腑主要為肝、脾。《雜病源流犀燭·肝病源流》中認為肝“其職主藏血而攝血”。明代醫家章潢在《圖書編》中有言：“肝者，凝血之本?！庇纱丝梢姼闻c血的收藏凝攝密切相關。脾屬太陰，為人體后天之本，氣血生化之源，主生血和統血。因此大多數醫家普遍認為，血小板減少可能主要與肝、脾二臟息息相關。但熊紹權教授認為，血小板減少癥病位起始在脾，但隨著化療藥毒攻伐所形成RCIT 的病位根本在于腎，腎氣和腎精具有滋養、溫煦的作用，其充盈于骨髓，化生為血液注于脈中，即所謂“精血同源”。《素問·生氣通天論》曰：“骨髓堅固，氣血皆從?！闭f明骨髓是血液生成最主要的來源。癌癥患者大多病久纏綿，久病及腎，“腎主骨，生髓”“腎藏精，血為精所化?！本梢曰?，一旦腎氣虛弱，腎精虧損，而不能化血，即可導致氣血虛弱；加之長期運用化療藥物，致腎虛更甚，腎虛則精不得滿，血不能化。根據熊紹權教授多年臨床觀察，RCIT 患者臨床常見癥狀有頭暈、眼花、乏力、眠差，或五心潮熱，或畏寒肢冷，舌質淡紅而干，苔薄，脈細數或弱。故提出主要病機為“命門火衰、腎陰陽俱虛”?！端貑枴り庩枒蟠笳摗罚骸澳I主骨髓?！蹦I主骨和髓的生長發育，與骨的功能有關。腎藏精，精生骨髓，骨髓充實，骨骼強壯。腎的精氣盛衰，直接影響骨骼的生長、營養、功能等。腎為先天之本，為一身陽氣之根本，而化療藥物的藥毒，易損傷腎中精氣，反復化療導致腎陰受損，表現為五心潮熱，腰膝酸軟，由于陰陽互根互用，彼此依存，腎陰虧虛日久可致腎陽虧耗、命門火衰，骨髓無以充養，則骨髓造血功能損傷減弱，而且血小板長期頑固性低下，甚至粒細胞、紅細胞亦降低難升。

2 RCIT 的治則治法

2.1 以“健運中州”為基礎治則

癌癥患者多年老體衰，氣血不足，化療藥物及其他輔助治療西藥，大多久服損胃，更加導致氣血生化乏源。脾胃為后天之本，氣血生化之源，氣血津液生化全賴脾胃運化水谷精微。飲食物及藥液的消化吸收依賴脾胃運化，水谷化為精微及藥液治療作用亦賴于脾之轉輸與散精功能，將其灌溉四旁布散全身，達至病所。因此多次化療之后引起血小板減少的初期階段常表現為以脾胃虧虛為主的正氣虛弱之證，氣血虧虛，血小板生化乏源。在化療后1～3 d，因化療之毒首先損傷脾胃功能，臨床上表現為脾胃不和之證。故常見患者面色萎黃、倦怠乏力、惡心嘔吐、胃脘不舒、大便干結或溏薄之脾失健運、生化乏源之象。此時血細胞檢查常見血小板減少等骨髓抑制癥。熊紹權教授認為脾失健運，生化乏源是血小板減少癥發生的先決條件，故治療上當以健運中州為基礎治則。中氣在二土之交，中州之運，顧護脾胃之氣，培補后天之本，中焦氣機斡旋升降正常，則中州健，中氣生，氣血生化有源，為血小板升高奠定堅實基礎?！段迮K六腑脾臟圖》曰：“凡治疾，必須先扶植脾土，誠不刊之妙典也……萬物從土則歸出，補腎不若補脾?！盵13]故臨證治療RCIT 須健運中州，分型論治，每多獲良效。

2.2 以“補命門之火”為核心治則

在治療血小板減少癥方面，大部分醫家推崇“補脾氣、補腎陰、滋肝陰”等方法，其具有較好的臨床療效。例如賈英杰教授認為，補氣可以生血，中醫謂“有形之血不能速生，無形之氣所當急固”“氣為血之帥，血為氣之母”，通過補氣來升高血小板進而減輕骨髓抑制[14]。傅汝林教授認為，運用滋補肝腎、滋陰清熱等治法，壯水制火以治本，可明顯減輕化療后骨髓抑制[15]。宋愛英教授認為，化療后血小板減少不僅與脾腎有關，與肝也有密切關系，故提出“補益脾腎，養血柔肝”之法來減輕化療后血小板減少的問題[16]。但本文中的RCIT 已難以單純通過補益肝脾腎陰獲得理想療效，熊紹權教授認為化療藥物多為苦寒攻伐之品，久聚體內，損害五臟六腑，導致脾氣虛、肝陰虛、腎陰虛，陰損及陽，腎陽為一身陽之根本，最終導致命門火衰，因此熊紹權教授認為，在治療RCIT 時不僅需要通過補益肝脾、滋腎養血等方法解決的，更為核心的是補益腎中之陽，補命門之火。《黃帝內經·素問·刺法論》中說到“正氣存內，邪不可干”，命門原氣充盛則機體可抵御外邪，命門火衰則元氣不足，久之則經絡不通，內生瘀血，損及五臟六腑[17]，RCIT 的患者大多可辨證為命門火衰及腎陰陽俱虛，引經據典，臨床中可辨證運用補命門之火以壯腎陽。

3 三味生火丹治療RICT

熊紹權教授在治療RCIT 有著多年臨床經驗并有深刻體會，創立的三味生火丹在治療RCIT 具有顯著效果。三味生火丹的靈感最初來源于《辨證錄》中的扶命生火丹，文中提到“人有天分最薄，無風而寒，未秋而冷，遇嚴冬冰雪，雖披重裘，其身不溫，一遇交感，數合之后，即望門而流，此命門之火太微也”。故提出扶命生火丹（人參、巴戟天、山茱萸、熟地、附子、肉桂、黃芪、鹿茸、龍骨、生棗仁、白術、五味子、肉蓯蓉、杜仲）以補命門之火。方中運用大量補火助陽的藥物（鹿茸、巴戟天、附子、肉桂、肉蓯蓉、杜仲）大補命門之火。熊紹權教授在進一步篩選后發現，凡含有附子[18-19]、黃精[20-21]、大棗[22-24]三味藥處方者，療效更為顯著。熊紹權教授認為該三味藥物是治療難治性血小板的核心藥物，故提出三味生火丹。本組方以附子為君藥，《本草經解》云：“附子氣溫大熱，大熱則稟天純陽炎烈之火氣，入足少陰腎經?！标愋迗@云：“少陰之神機病，附子能使自下而上而脈生，周行通達而厥愈。”“陽生而化火，離火之中已含陰精?！盵25-26]附子為大辛大熱之品，為溫通命門之要藥，為陽中之陽，乃回陽救逆第一品，方取附子補火助陽之卓效，助脾腎一身之陽氣生發。黃精歸脾肺腎經，具有補氣養陰、益腎填精功能，方中為臣藥，能夠加強附子補火助陽之效。大棗歸心、脾、胃經，具有健運脾胃中州，補中益氣，養血安神之功，因其助十二經而和百藥，故在中醫臨床遣方用藥中屬中高頻使用的常用中藥[27]?！端貑枴酚性疲骸靶尾蛔阏?，補之以氣，精不足者，補之以味。”脾為后天之本，氣血生化之源，黃精、大棗大補中州脾胃之氣，使氣血化生有源，三藥合用，共奏生陽之功，大壯命門之火，因此將附子、黃精、大棗組合命名為三味生火丹。三味生火丹中藥物常用劑量為制附子20 g、制黃精20 g、大棗20 g，根據病情輕重程度及體質、季節等因素以1∶1∶1 的比例使用，偏腎陰虛者加熟地黃、山茱肉，陰性夾熱者加鹽黃柏、砂仁，偏腎陽虛者加肉桂、枸杞等。

4 典型案例

患者，女，62 歲，因“右乳腺癌末次化療后伴頭暈、乏力2 周”2021 年6 月2 日于我院腫瘤一科門診就診?，F病史：患者6 個月前體檢發現右乳腫塊，具體不詳，穿刺為浸潤性乳腺癌，免疫組化：雌激素受體（+，95%）、孕激素受體（+，90%）、人表皮生長因子受體-2（0）、核增殖抗原Ki67（20%），遂于我院以多西他賽+多柔比星+環磷酰胺方案行新輔助化療6 周，2021 年5 月1 日出院，1 周后輔助檢查示：血小板27×109/L，予以重組人血小板生成素1 ml 皮下注射，連續使用14 d，2021 年5 月22 日復查血常規示：血小板37×109/L，2021 年5 月29 日再次復查血小板29×109/L?？滔掳Y見：口淡，頭暈眼花，畏寒肢冷，腰疼腳軟，食納一般，眠差，二便調，形體偏瘦。舌質淡，苔少，脈細數。西醫診斷：化療后Ⅲ級骨髓抑制（血小板減少）。中醫診斷：血虛證，證屬腎陽不足，命門火衰。治當溫補腎陽，補氣養陰。處方：附子20 g、黃精20 g、大棗20 g、熟地15 g、山茱萸15 g、肉桂15 g。顆粒劑14 付，每日1 劑，分2 次服。

二診（2021 年6 月16 日）：患者訴諸癥緩解，惟間斷頭暈，乏力。舌淡暗，苔薄白，脈細弱，于我院復查血小板79×109/L。遂于前方基礎上加黃芪50 g、當歸10 g，繼服14 劑，余治療不變。2021 年7 月4 日于我院復查示血小板87×109/L。

三診（2021 年9 月20 日）：患者訴間斷頭暈緩解，仍有乏力，舌質淡，苔薄白，脈細，于我院復查血常規示：血小板138×109/L。遂于前方基礎上加量至黃芪60 g，繼服14 付。2021 年10 月4 日于我院復查血常規：血小板133×109/L，頭暈，乏力諸癥緩解，納眠可，二便調。

按語：患者為中老年女性，右乳腺癌末次化療后伴頭暈、乏力2 周。患者形體瘦弱，結合初診所見，四診合參，熊紹權教授認為化療損傷其陽氣導致腎陽受損，表現為畏寒肢冷，腰膝酸軟，由于陰陽互根互用，彼此依存，腎陽虧虛日久可致腎陰虧耗、命門火衰，骨髓無以充養，則骨髓造血功能減弱。方選三味生火丹加減以溫補腎陽，補氣養陰。全方以附子為君，大辛大熱之品，為溫通命門之要藥，為陽中之陽，乃回陽救逆第一品，助脾腎一身之陽氣生發。黃精歸脾肺腎經，具有補氣養陰、益腎填精功能，方中為臣藥，能夠加強附子補火助陽之效。大棗歸心、脾、胃經，具有健運中州，益氣養血之功，使氣血化生有源，三藥合用，共奏生陽之功，大壯命門之火，加用熟地、山茱萸陰中求陽，陰陽相濟，肉桂鼓舞氣血生長。二診時，患者舌質淡暗，熊紹權教授認為乃命門火衰導致元氣不足，久之則經絡不通，內生瘀血，故佐以當歸補血活血通脈，有形之血不能速生，無形之氣所當急固，加用黃芪補氣生血。三診時，氣血運行通暢，但仍有正氣不夠強盛，故加量黃芪補中益氣。本案以補命門之火為主線，內補脾腎以生火，火旺則氣血生長，血小板得以恢復正常，故可收功。

5 小結

RICT 是臨床上常見的一類化療引起的血液系統疾病。反復化療引起骨髓中多能造血干細胞損傷，造成難以修復的骨髓抑制，使用血小板生成素，白介素-11 等藥物已無法修復多能造血干細胞[5]。根據常規辨證思路，治療中僅補益肝脾腎已經難以使患者血小板達到預期療效，因此，尋找RCIT 新的病機與治療方法具有重要意義。熊紹權教授認為本病的核心病機在于命門火衰。在治療中，熊紹權教授提出以補命門之火為主要治則，并注重健運中州脾胃在氣血生成中的關鍵作用；同時創立了三味生火丹，臨床療效顯著，盡快解決化療后難治性骨髓抑制，不僅減少患者痛苦，還能使化療順利進行，值得臨床推廣。