中國臨床試驗注冊中心急性肺損傷/ 急性呼吸窘迫綜合征項目特征分析

陳一凡 李 雁 郭 楠 劉 錦 曾燕鵬 陳 瑜

北京中醫藥大學東直門醫院急診科，北京 100700

急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征（acute lung injury/acute respiratory distress syndrome，ALI/ARDS）是由各種肺內外因素引發的急性、進行性加重的彌漫性炎癥性肺損傷，臨床主要表現為呼吸窘迫及進行性、頑固性低氧血癥[1]。自2012 年柏林定義取消ALI 概念，而以氧合指數（oxygenation index，OI）劃分輕、中、重度ARDS[2]以來，其診斷標準仍處于不斷修正完善的過程[3]。2015、2017 年國際上則又根據兒童及新生兒特點分別制定并發布了兒童急性呼吸窘迫綜合征（pediatric acute respiratory distress syndrome，pARDS）、新生兒急性呼吸窘迫綜合征（neonatal acute respiratory distress syndrome，nARDS）的診斷標準[4-5]，與成人ARDS 相區別。ARDS 臨床試驗隨之陸續開展，根據“實施地注冊”原則[6]，臨床試驗項目在我國開展者于2007 年后均應在中國臨床試驗注冊中心（Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR）進行注冊。此作為推動臨床試驗透明化、提高臨床試驗質量及安全性的重要舉措之一[7]，注冊登記也日益受到臨床研究人員關注，其對保障臨床試驗安全性、提升研究質量具有重要意義，也可為未來研究方向提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“急性肺損傷”“ALI”“急性呼吸窘迫綜合征”“ARDS”為檢索詞，檢索ChiCTR 自建庫至2021 年6 月30 日注冊的所有項目。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 在ChiCTR 登記的注冊信息中明確干預對象為ALI/ARDS。

1.2.2 排除標準①重復注冊；②未提交倫理批件。

1.3 資料采集

根據納入及排除標準篩選符合條件的項目，錄入項目注冊信息。隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）參考改良的Jadad 評分量表[8-9]條目進行質量評價。

1.4 統計學方法

由2 名研究者獨立篩選，經交叉核對后，進行頻數、頻率統計及圖表繪制。

2 結果

2.1 注冊項目概況

共得注冊項目96 項，約占2021 年6 月30 日前ChiCTR 總注冊試驗數量（47 103 項）的0.20%。除3 項未明確指出研究對象的年齡范圍，其余93 項中涉及18 歲以下人群的共27 項（29.03%），包含pARDS、nARDS 臨床試驗12 項（12.90%）。

2.2 項目注冊年度

注冊最早者為2008 年12 月31 日注冊的《經無創正壓通氣吸入肺腔通氣液對急性肺損傷干預的多中心隨機對照研究》。此后，相關項目注冊數量逐步上升，截至2021 年6 月30 日已有14 項相關研究進行注冊。見圖1。

圖1 注冊時間及數量統計圖

2.3 主要研究單位地區分布

全國18 個省份/直轄市均已組織開展該領域相關項目，以山東、上海為主要研究單位的項目居多，分別有12 項（各占12.50%）。見表1。

表1 主研單位地區分布

2.4 研究單位數量

以76 項單中心試驗為主（79.17%），除3 項僅描述為“多中心試驗”而未明確中心數量的注冊項目外，以《肺表面活性物質治療嬰幼兒中重度急性呼吸窘迫綜合征的臨床研究》及《西維來司他鈉治療ARDS 患者有效性及安全性多中心臨床研究》為實施單位數量最多的兩個項目，均涉及12 所參與單位。

2.5 研究類型

包括42 項干預性研究、46 項觀察性研究、4 項診斷試驗、3 項基礎科學研究及1 項預后研究，最多者為隨機平行對照試驗數量。見表2。

表2 納入研究類型

2.6 研究樣本量

除4 項未說明樣本量外，其他92 項共預計招募樣本23 310 例，包含干預性研究5 312 例（樣本量：9～620 例）、觀察性研究17 288 例（樣本量：25～5 000 例）、診斷試驗340 例（樣本量：90～150 例）、基礎科學研究340 例（樣本量：60～200 例）、預后研究30 例。見圖2。

圖2 注冊項目樣本量統計情況

2.7 RCT 質量評價

根據改良的Jadad 評分量表條目對41 項RCT 隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法使用情況進行質量評價。見表3。

表3 納入RCT 質量評價

2.8 病因或合并其他疾病

對ALI/ARDS 發病原因或合并其他疾病做出描述者共44 項，出現2 次及以上的主要包括膿毒癥、外科手術后、外傷或創傷、主動脈夾層、體外循環術后、感染性休克等。

2.9 干預措施

①中西醫結合治療：6 項前瞻性RCT 分別采用通腑瀉肺法、疏風解毒膠囊、電針、宣白承氣湯、復蘇合劑（溫腎潛陽法）、血必凈注射液結合西醫治療干預。②西藥治療：以烏司他丁（4 項）、西維來司他鈉（2 項）干預較多。③西醫非藥物治療：以俯臥位通氣（5 項）、體外膜式氧合、無創通氣、人臍帶間充質干細胞、呼吸末正壓（各3 項）及連續性血液濾過、經鼻高流量氧療（各2 項）干預較多。④4 項pARDS、nARDS 相關試驗：分別采用肺表面活性物質、穿心蓮內酯磺化物、甲潑尼龍及血液濾過干預。

2.10 標本采集與指標觀測

76 項試驗指出需采集患者標本，其中僅取血液標本的項目57 項，僅取支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）標本的項目2 項，兼取血液與BALF 標本的項目14 項，另有取唾液、痰液及口腔分泌物標本者。觀測結局指標中出現頻次較高的指標見表4，評分量表類指標除表4 中所列3 項外，其余僅出現1 次故未列出。

表4 高頻觀測結局指標

3 討論

3.1 注冊數量趨增，質量尚需加強

與2008—2017 年每年注冊數量比較，2018 年以后，每年在ChiCTR 注冊的ALI/ARDS 項目皆超過10 項，這與國內學者臨床試驗注冊登記的意識日益加強及2017 年起美國臨床試驗注冊中心不再直接接受不在美國進行的臨床試驗項目注冊，指出僅在中國實施的臨床試驗應在ChiCTR 注冊[6]有關。注冊質量方面，除未提交倫理審查批件的項目外，尚存在研究對象年齡范圍、樣本量、研究單位數量等信息缺失問題。針對干預性RCT，隨機序列產生方面，有4 項研究僅描述“隨機”，但未明確具體方法；隨機化分配隱藏方面，僅26.83%的項目采用了能使臨床醫生和受試者無法預知分配序列的恰當措施，70.73%僅說明隨機序列生成法而未說明隨機分配隱藏法，不恰當的方法則體現為由臨床醫生進行隨機分配，不能避免分組的可預測性；盲法使用方面，僅有1 項研究表明為“雙盲”試驗，且未在注冊信息中明確其實施方法，其余40 項均未說明盲法的使用情況。同時，就研究單位數量而言，79.17%的單中心試驗仍占據多數，而在20.83%的多中心試驗中，涉及5 所及以上研究單位共同開展臨床試驗的項目僅有6 項；主要研究單位所在地也具有不均衡性，多處于醫療及經濟條件較為發達的地區。因此，亟須以優勢地區帶動其他區域協同發展，開展多中心、大樣本量臨床試驗，以便研究結論獲取更高質量的臨床證據支持。

3.2 發病原因復雜，干預措施多樣

ARDS 的發病原因一般可分為肺內源性和外源性因素。有研究指出，不同病因引發的ARDS 在多方面存在差異，且針對ARDS 原發病的治療常決定患者的預后[10-11]。本研究發現，44 個項目涉及的發病原因或合并病中，除作為ARDS 主要病因的膿毒癥[12]外，其他病原體感染、創傷、外科術后、胰腺炎等病因也受到研究者關注。目前尚無針對ARDS 的特效治療手段，除積極治療原發病外，仍以限制潮氣量與呼吸末正壓[13]的保護性肺通氣策略、俯臥位通氣等呼吸支持治療作為具有較高級別證據支持的主要干預措施[14]。藥物治療方面則包括對抗炎藥、肺泡表面活性物質、抗凝或纖溶藥、抗氧化藥及神經肌肉阻斷劑等臨床應用研究[15]。本研究顯示，注冊項目包含初步應用非常規藥物作為干預手段的臨床試驗，同時還對通氣策略的優化完善及新型通氣設備的使用、體外膜式氧合應用時間與方式等非藥物療法開展更細化的研究。中西醫結合治療在降低病死率、改善臨床表現及炎癥指標等方面也體現出良好的應用潛力[26]，注冊項目現主要針對ARDS 患者辨證施予中藥復方，但項目數量仍偏少。隨著越來越多臨床及實驗研究同時證實中醫藥可有效干預ARDS[17-18]，中西醫結合干預在防治ARDS 方面可能發揮的效果及機制值得進一步研究。

3.3 結局指標豐富，核心指標待建

研究發現，當前研究者關注的結局指標與Porter’s結局層次[19]描述的三層結構具有較高的契合性，如住院生存率、7 天生存率等與第一層第一級的“生存率”相對應；癥狀改善度、生命體征、氧合指數與舒適度評分、臨床狀態評分等指標與第一層第二級的“達到或維持健康或恢復程度”相對應；機械通氣時間、疾病臨床改善所需時間等指標與第二層第一級的“恢復時間”相對應；鎮痛劑使用量、血管活性藥物用量等指標與第二層第二級的“治療過程”相對應；肝腎功能、心肺功能及影像學的定期監測等指標則與第三層“健康可持續性”相對應。統計分析顯示，現有注冊項目更多關注于第一層第一級“生存率”與第二層“恢復過程”，對第一層第二級“達到或維持健康或恢復程度”與第三層“健康可持續性”的關注稍顯不足。另外，自2010 年“有效性試驗核心結局測量”組織成立及倡議提出以來，為規避同類疾病的臨床試驗在選擇、測量與報告等環節異質性大、選擇性報告偏倚風險、規范性不強及同類研究不能合并造成資源浪費等問題，核心指標集（core outcome set，COS）的研制與應用研究進入快速發展階段[20-21]。本研究發現，注冊項目中僅出現1 次的結局指標多達124 種，勢必不利于高質量循證醫學證據的產生。檢索COS 研究公開注冊平臺發現，關于ARDS 的COS 研究仍罕見。而關于結局指標的框架建設及具有中醫特色的結局指標在COS 中亦未充分體現[22-23]。因此，規范構建相關COS 尚具有較大的研究空間。

綜上所述，鑒于ARDS 復雜的發病原因及尚待完善的診療方式，ARDS 臨床試驗仍將不斷增加，研究者的注冊意識及試驗設計、數據管理與注冊信息填寫質量均亟須進一步提升，從而促進負責人做好試驗頂層設計，助力臨床試驗透明化，減少發表偏倚及不必要的重復試驗，獲取高質量的循證依據[24-26]，為ARDS的臨床診療及研究進展提供更多幫助。