牛黃熄風膠囊治療急性前循環腦梗死機械取栓患者的臨床效果

李 陽 周 虹 鄒云濤 張倫忠

1.山東中醫藥大學第一臨床醫學院，山東濟南 250355；2.山東省濰坊市中醫院腦病科，山東濰坊 261041

腦卒中已成為我國國民的第一位致死致殘原因。全部腦卒中約有80%是急性缺血性腦卒中。在急性缺血性腦卒中中約有80%為前循環血運障礙引起的腦梗死，盡早實現阻塞血管再通，挽救缺血半暗帶是治療的關鍵[1-2]。機械取栓使急性腦梗死患者堵塞血管及時再通的比例得到較大提升。但Pereira 等[3]進行的Solitaire FR 取栓（STAR 研究）共收集202 例急性前循環閉塞患者，結果顯示，使用Solitaire FR 取栓支架血管再通率為79.2%，90 d 的臨床結局良好率為57.9%。患者較高的缺血再灌注率與預后良好率并不匹配，臨床結局關鍵在于恢復灌注的缺血半暗帶多少及神經功能的恢復情況。山東省濰坊市中醫院（以下簡稱“我院”）自制劑牛黃熄風膠囊，由牛黃、膽南星、水蛭、蜈蚣、生大黃等藥物組成，具有清熱熄風、化痰活血、通腑活絡之效，通過抗血小板聚集，調節缺血區細胞代謝等多種機制，已被證實應用于急性腦梗死患者可改善臨床結局[4-6]。本研究旨在觀察牛黃熄風膠囊治療急性前循環腦梗死機械取栓患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2021 年3 月至12 月收治的84 例急性前循環腦梗死機械取栓患者作為研究對象，根據隨機數字表法將其分為實驗組和對照組，各42 例。實驗組中，男24 例，女18 例；平均年齡（69.9±10.0）歲；閉塞部位：頸內動脈22 例，大腦中動脈M1 段20 例。對照組中，男26 例，女16 例；平均年齡（67.7±9.1）歲；閉塞部位：頸內動脈23 例，大腦中動脈M1 段19例。兩組患者性別、年齡、閉塞部位比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

納入標準：①參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]推薦意見，發病后神經系統功能癥狀持續未緩解，即美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分＞8 分；②急性缺血性前循環腦卒中患者，頭部CT 排除顱內出血；③患者和/或其家屬簽署研究知情同意書；④均由同一手術團隊進行機械取栓手術；⑤年齡＞18 歲。排除標準：①取栓術后頭顱CT 復查明確存在顱內出血；②發生重癥肺炎等嚴重感染并發癥；③研究過程中無法遵守相關研究規定；④有顱內出血史、頭部手術史；⑤合并動脈瘤；⑥合并后循環梗死；⑦合并嚴重心、肺疾病或肝腎功能不全。本研究經我院醫學倫理委員會批準（2021-WFSZYY-002），符合《赫爾辛基宣言》倫理學要求。

1.2 治療方案

對照組：機械取栓術后復查顱腦CT，給予抗血小板聚集、改善細胞代謝、控制顱內壓、控制血壓及血糖等常規西醫治療30 d。實驗組：在對照組的基礎上取栓術后予以我院自制劑牛黃熄風膠囊（規格：0.3 g）1.5 g 口服，3 次/d，由責任護士每日定時定量發放藥物并保證患者全部服用，連續治療30 d。

1.3 觀察指標

①NIHSS 評分：分別于取栓術后即刻、術后30 d對兩組患者進行NIHSS 評分[8]。②改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評分：分別于取栓術后即刻、術后30 d 對兩組患者進行mRS 評分[9]。③中醫癥狀評分：分別于取栓術后即刻、術后30 d 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]對兩組患者中醫癥狀進行評分，根據癥狀的嚴重程度予0～3 分。④血清S100β蛋白水平：分別于取栓術后即刻、術后30 d 對兩組患者進行血清S100β 蛋白水平檢測，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測，試劑盒來自武漢華美生物工程有限公司。⑤實驗室指標：治療前及治療后30 d 對兩組患者分別進行血常規、肝功能、腎功能的化驗檢查，選取白細胞（white blood cell，WBC）計數、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、肌酐（creatinine，Cr）3 項具有代表性的實驗室指標做統計分析。檢查均告知患者抽血前一晚上22:00 后禁食至次日早晨抽血，由同一名采血人員采取肘靜脈血，并送檢我院檢驗科。

1.4 療效評判標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]標準評定，顯效：阻塞的責任血管基本再通，中醫癥狀評分減少≥70%，NIHSS 評分下降≥50%；有效：阻塞的血管在一定程度上再通，中醫癥狀評分減少30%～＜70%，NIHSS 評分下降20%～＜50%；無效：未達到上述治療標準或癥狀較前加重。

1.5 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，采用t 檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，采用秩和檢驗。計數資料以例數或百分率表示，采用χ2檢驗。等級資料采用秩和檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者術后即刻及術后30 d NIHSS 評分和mRS評分比較

術后即刻兩組NIHSS 評分和mRS 評分比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）；術后30 d 兩組NIHSS 評分和mRS 評分均低于術后即刻，且實驗組低于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者術后即刻及術后30 d NIHSS 評分和mRS 評分比較（分，）

表1 兩組患者術后即刻及術后30 d NIHSS 評分和mRS 評分比較（分，）

注NIHSS：美國國立衛生研究院卒中量表；mRS：改良Rankin 量表

2.2 兩組患者術后即刻及術后30 d 中醫癥狀評分比較

術后即刻兩組中醫癥狀評分比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）；術后30 d 兩組中醫癥狀評分均低于術后即刻，且實驗組低于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者術后即刻及術后30 d 中醫癥狀評分比較[分，M（P25，P75）]

2.3 兩組患者術后即刻及術后30 d 血清S100β 蛋白水平比較

術后即刻兩組血清S100β 蛋白水平比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）；術后30 d 兩組血清S100β蛋白水平均低于術后即刻，且實驗組低于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者術后即刻及術后30 d 血清S100β 蛋白水平比較（μg/L，）

表3 兩組患者術后即刻及術后30 d 血清S100β 蛋白水平比較（μg/L，）

2.4 兩組患者治療前及治療后30 d 實驗室指標比較

治療前及治療后30 d 兩組WBC、ALT、Cr 水平組間、組內比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前及治療后30 d 實驗室指標比較（）

表4 兩組患者治療前及治療后30 d 實驗室指標比較（）

注t1、P1 代表兩組治療前比較，t2、P2 代表兩組治療后30 d 比較。WBC：白細胞計數；ALT：丙氨酸氨基轉移酶；Cr：肌酐

2.5 兩組患者療效比較

實驗組療效優于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者療效比較[例（%）]

3 討論

急性腦梗死起病急，成為影響人們生活質量的一大疾患[11]。靜脈溶栓是目前臨床上治療急性腦梗死的主要方法之一，但其對時間窗的要求嚴格，能夠通過其獲益的患者不到3%，且對大血管閉塞的患者血管再通率較低（13%～18%）[12]。機械取栓術有較高的血管再通率，但仍有較大比例患者即使實現阻塞血管再通恢復腦灌注，在后續治療中仍無法得到理想的臨床預期。患者的臨床結局關鍵取決于實現再灌注的缺血半暗帶有多少及恢復灌注后神經功能的恢復情況。

腦卒中屬于中醫學的中風病范疇，中風病多與風火痰瘀有關，進行取栓術可使缺血區及時再灌注，但是術后血管內痰瘀等病理產物仍有殘存且形成此種病理產物的體質未發生根本改變，易影響恢復再灌注區神經功能的恢復并極易再次造成缺血事件的發生。中風急性期辨證常分痰熱腑實、風痰上擾、氣虛血瘀、風痰瘀血等不同證型[13]。張伯龍、張山雷等總結前人治療中風用藥經驗，提出中風病的發生主要在于陰虛陽亢，肝陽化風，氣血上逆，直沖犯腦[14]。熄風一直是治療中風病的關鍵，在唐宋以前，以“外風”學說為主，多從“內虛邪中”立論[15]。唐宋以后，突出以內風立論，是中醫病因學說的一大轉折。許多中醫學者認為，痰濁、瘀血是腦梗死的基本病機[16]，貫穿于疾病各型的始終，化痰活血熄風法為治療本病的基本治法之一，綜觀十幾年來臨床文獻，雖有一定療效，但或流于對原方的簡單重復，或服用不便、副作用大，總有一定缺憾。現如今中年腦卒中患者日益增多，全國腦卒中患者近半數為40～64 歲患者[17-18]。同時在臨床上觀察到，急行取栓術后患者多有痰濁、瘀血表現，多伴有陽明腑實證，此類患者予清熱熄風、滌痰開竅、通腑活絡治療后可顯著促進患者神經功能的恢復。急性腦梗死患者的特異性治療方案多種多樣，取栓術后西醫用藥方案相對單一[19-20]。本研究選用由牛黃、膽南星、水蛭、蜈蚣、生大黃等藥物組成的復方院內自制劑，歷經數十年臨床考驗，證明效果可靠，服用方便，經濟實用。方中大黃味苦，性平，清熱熄風，滌痰開竅；生大黃作為祖國醫藥中急癥、危癥中應用最多的藥物，味苦，性寒，通經脈而破癥瘕，蕩滌腸胃，推陳致新，降低腹壓，有效阻止顱內壓增加，促進半暗帶組織恢復神經功能[21]。水蛭、蜈蚣等搜風通絡的蟲類藥合用增強整方活血通絡之功效。方中膽南星與牛黃共奏清熱之效，牛膽汁和制膽南星有明顯的清熱作用，兩藥合用亦會加強祛痰效果[22]。

S100β 為中樞神經特異蛋白，在出現神經缺損后水平上升，因其反應靈敏在急性腦卒中廣泛應用于評估患者判斷腦組織損傷程度及神經功能恢復程度，其自身水平隨病情穩定而下降[23-27]。本研究結果顯示，實驗組術后30 d 的NIHSS 評分、mRS 評分、中醫癥狀評分和血清S100β 蛋白水平均低于對照組（P ＜0.05）。在安全性方面，治療前后實驗組未出現肝腎功能異常。綜上所述，急性前循環腦梗死患者在接受取栓術后應用牛黃熄風膠囊治療可使再灌注區域有效恢復神經功能，進一步實現良好的預后。限于經費不足及研究周期較短，本研究存在諸多不足，未長期觀察患者術后責任血管再狹窄的發生率，未納入＞8 h 時間窗但仍通過機械取栓術獲益的患者等。此后的研究可針對本研究方向展開樣本量更大、周期更長、觀察指標更廣的臨床觀察，將對中西醫結合治療急性腦血管病帶來新的轉機與進展。