缺血-再灌注氧化損傷機(jī)制及其對不同器官功能的影響

李 昕王芷寧付 璐張林波肖盛元張文慧?

(1.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,長春 130118;2.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)食藥用菌教育部工程研究中心,長春 130118;3.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)中藥材學(xué)院,長春 130118;4.人參新品種遠(yuǎn)育與開發(fā)國家地方聯(lián)合工程技術(shù)研究中心,長春 130118)

目前,相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)缺血-再灌注損傷(ischemia reperfusion injury, IRI)發(fā)生的機(jī)制主要與活性氧(reactive oxygen species,ROS)大量產(chǎn)生、細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、白細(xì)胞損傷、中性粒細(xì)胞活化、高能磷酸化合物生成障礙等有關(guān)。 缺血缺氧階段組織器官出現(xiàn)損傷性病理變化[1],ATP 合成減少,分解代謝產(chǎn)物增多,刺激ROS 的產(chǎn)生,而缺氧時(shí)機(jī)體ROS 清除能力不足,活性氧物質(zhì)在體內(nèi)會(huì)與有機(jī)大分子等成分發(fā)生反應(yīng),使氧化損傷增強(qiáng)[2];在某些情況下再灌注會(huì)加重血液與缺血組織之間的損傷和病理變化[3],再灌注復(fù)氧階段大量產(chǎn)生自由基,由于細(xì)胞Ca2+超載、白細(xì)胞作用、缺乏高能磷酸化合物、無復(fù)流等原因[4]使損傷進(jìn)一步加重,而前期產(chǎn)生的ROS 可直接造成細(xì)胞損傷(壞死、膜破壞)或通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞信號通路激活進(jìn)而造成間接損傷,導(dǎo)致?lián)p傷雙相進(jìn)展[5]。 在IRI 部位,氧化作用會(huì)導(dǎo)致組織器官功能出現(xiàn)障礙,由于不同器官組織結(jié)構(gòu)和能量代謝過程不同,由缺血-再灌注引起的損傷機(jī)制也存在一定程度的差別,因此本綜述主要從氧化應(yīng)激角度對近些年來有關(guān)缺血-再灌注氧化損傷的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié),并分析這種損傷對各組織器官的影響。

1 缺血-再灌注損傷中活性氧產(chǎn)生的幾種途徑

1.1 線粒體途徑

線粒體是許多組織器官中ROS 產(chǎn)生的主要場所[6]。 缺血缺氧期間,由于ATP 含量減少,Ca2+濃度變化增多,對線粒體功能造成損傷[7],導(dǎo)致呼吸鏈復(fù)活體活性受損,呼吸鏈傳遞電子的效能下降,不能產(chǎn)生足夠電子,使自由基生成增加;再灌注提供氧時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量ROS,此時(shí)呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ均可產(chǎn)生ROS。

1.2 黃嘌呤氧化酶途徑

正常情況下次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, XO)作用下代謝生成黃嘌呤[8],黃嘌呤在XO 作用下生成尿酸,尿酸經(jīng)過腎排出,同時(shí)該過程釋放大量電子,生成大量自由基。 組織或者器官在缺氧情況下,ATP 產(chǎn)生不足,ATP 代謝又會(huì)生成大量次黃嘌呤,ATP 減少會(huì)導(dǎo)致生物膜ATP 依賴鈣泵功能障礙,從而引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多,細(xì)胞內(nèi)高濃度的 Ca2+會(huì)促使黃嘌呤脫氫酶 ( xanthine dehydrogenase, XD)的構(gòu)象變?yōu)閄O;再灌注后,O2恢復(fù)供應(yīng),次黃嘌呤在XO 的作用下代謝產(chǎn)生大量自由基和O2,二者共同作用形成超氧自由基和過氧化氫,后者在金屬離子參與下生成更活躍的烴基自由基(·OH),從而使組織內(nèi)的·OH、過氧化氫(H2O2)、超氧自由基(O2·-)、單態(tài)氧(O-)等ROS大量增加。

1.3 中性粒細(xì)胞途徑

缺血-再灌注時(shí),XO 途徑產(chǎn)生的ROS 對細(xì)胞膜造成損傷,機(jī)體會(huì)相應(yīng)產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)等趨化因子,吸引中性粒細(xì)胞在缺血組織局部聚集并激活[9],再灌注期間激活的中性粒細(xì)胞耗氧量顯著增加,通過NADPH/NADH 系統(tǒng)形成過多的氧自由基,從而導(dǎo)致組織細(xì)胞膜損傷[10]。

1.4 細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載的雙重影響途徑

ROS 會(huì)損害細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),使細(xì)胞膜對Ca2+通透性增高,細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度發(fā)生變化,Ca2+過度蓄積成為Ca2+超載。 Ca2+超載會(huì)使線粒體功能受損,線粒體氧化酶系統(tǒng)被抑制,氧經(jīng)單電子還原成氧自由基增多。 組織缺血時(shí),ATP 產(chǎn)生減少,膜泵功能失靈,使細(xì)胞內(nèi)Ca2+、Na+增多[11]會(huì)影響細(xì)胞功能,甚至造成細(xì)胞死亡。 缺氧導(dǎo)致細(xì)胞中抗氧化酶活性降低,氧自由基清除減少,是氧自由基增多的原因之一。 大量的Ca2+會(huì)激活磷脂酶A2(phospholipase A2, PLA2)使膜磷脂降解為花生四烯酸(arachidonic acid, AA),后者在環(huán)氧酶的作用下生成前列腺素和白三烯的過程中產(chǎn)生大量的·OH、H2O2、O2·-,說明Ca2+超載反過來又會(huì)影響自由基的產(chǎn)生。

1.5 兒茶酚胺自身氧化途徑

再灌注是一種應(yīng)激狀態(tài),兒茶酚胺作為一種神經(jīng)遞質(zhì),正常生理?xiàng)l件下其自動(dòng)氧化速度很慢,但在應(yīng)激條件下如缺氧,交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)會(huì)大量釋放和分泌大量兒茶酚胺并伴有酸中毒現(xiàn)象[12],兒茶酚胺加速氧化,增加了氧自由基的含量,導(dǎo)致ROS 含量增多,從而引起細(xì)胞損傷。

2 缺血-再灌注氧化損傷對不同器官功能的影響

2.1 對心臟的影響

及時(shí)再灌注是治療缺血性心臟病最有效的策略,然而再灌注本身會(huì)導(dǎo)致致命的心臟損傷。 在心肌IRI 中觀察到氧化應(yīng)激和抗氧化機(jī)制之間存在不平衡性,缺血缺氧會(huì)破壞氧磷、ATP 合成和利用,腺苷、肌酐及堿基(次黃嘌呤等)明顯增加[13];再灌注后恢復(fù)氧供應(yīng),由于ROS 和Ca2+超載的增加,線粒體功能不斷改變,再灌注恢復(fù)后一段時(shí)間內(nèi)會(huì)出現(xiàn)可逆性收縮,由于氧化應(yīng)激導(dǎo)致ROS 爆發(fā)性生成,最終使心肌缺血現(xiàn)象更加嚴(yán)重,甚至發(fā)生嚴(yán)重的心律失常進(jìn)而導(dǎo)致猝死。

Li 等[14]對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與糖尿病心肌IRI 的影響進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病心肌IRI 與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress, ERS)和ROS 密切相關(guān),并且內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和活性氧的產(chǎn)生互為因果關(guān)系,作為糖尿病患者的病理生理學(xué)特征,ROS 生成增加和氧化應(yīng)激發(fā)生可顯著降低心肌對IRI 的耐受性。 ERS 破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+穩(wěn)態(tài),進(jìn)一步導(dǎo)致線粒體鈣超載和ROS 生成增加,ROS 的積累通過級聯(lián)放大激活下游caspase 家族蛋白,從而啟動(dòng)細(xì)胞損傷過程。 此外,關(guān)鍵ERS 分子(ATF4 和CHOP)上調(diào),CHOP 可在ERS 期間進(jìn)一步誘導(dǎo)促凋亡蛋白的表達(dá)。 因此,控制ERS 和ROS 對心肌細(xì)胞的損傷對于治療心肌缺血再灌注損傷至關(guān)重要。 Senthamizhselvan 等[15]利用大鼠模型探討氧化應(yīng)激對心肌損傷的影響機(jī)制,結(jié)果發(fā)現(xiàn)長時(shí)間缺血后進(jìn)行再灌注會(huì)加重氧化應(yīng)激,因此氧化應(yīng)激可能是心肌損傷的主要原因,而口服地奧司明通過抑制心肌損傷可以為心臟提供保護(hù)。 與對照組相比,缺血后心室恢復(fù)改善,心肌酶滲漏減少,IRI 損傷后Bcl-2 表達(dá)增加,抗氧化防御增強(qiáng),因此地奧司明可能通過氧化損傷的清除作用從而對再灌注后大鼠心臟功能不全和氧化應(yīng)激相關(guān)的脂質(zhì)過氧化等方面起到保護(hù)作用。

2.2 對腎的影響

腎移植時(shí)會(huì)立即發(fā)生缺血-再灌注損傷導(dǎo)致“早期移植物功能障礙”,并由此引發(fā)慢性移植物腎病[16],缺血是急性腎功能衰竭(acute renal failure, ARF)最常見的原因,主要表現(xiàn)為術(shù)后血清肌酐升高[17],其中腎組織中的近曲小管對缺血最為敏感[18],腎血流降低、腎小管堵塞嚴(yán)重時(shí)會(huì)發(fā)生壞死;再灌注會(huì)加重其病變,引起缺血性急性腎衰竭。 在腎移植術(shù)后,IRI 期間ROS 生成增加,超過了機(jī)體的正常能力,導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷。 此外,ROS 引發(fā)的微血管損傷和功能障礙會(huì)造成缺氧環(huán)境,從而觸發(fā)腎小管間質(zhì)細(xì)胞的非纖維化反應(yīng),最終導(dǎo)致移植失敗。

Legrand 等[19]利用大鼠模型探討氧化應(yīng)激對腎損傷的影響機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn),在缺血后的腎中,氧化應(yīng)激增加導(dǎo)致腎不同區(qū)域的內(nèi)皮和上皮細(xì)胞中血管舒張和收縮介質(zhì)失衡,腎小動(dòng)脈對乙酰膽堿(acetyl choline, ACH)等血管擴(kuò)張劑的反應(yīng)表現(xiàn)為血管舒張功能受損,對內(nèi)皮素、白三烯C4 和內(nèi)皮衍生前列腺素H2 等血管收縮劑的反應(yīng)性增強(qiáng),缺血損傷后內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞都會(huì)迅速受損;再灌注后,由于內(nèi)皮細(xì)胞破裂或充血,管周毛細(xì)血管的血流可能受損,間質(zhì)水腫壓迫毛細(xì)血管,使血管腔變窄,增加血流量,白細(xì)胞的激活和聚集通過維持炎癥和細(xì)胞毒性反應(yīng)增強(qiáng)內(nèi)皮損傷[20]。 Huang 等[21]通過建立轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型探討錫鈣蛋白-1(satellite test center 1, STC1)轉(zhuǎn)基因過度表達(dá)是否能保護(hù)雙側(cè)腎IRI 氧化損傷機(jī)制,結(jié)果發(fā)現(xiàn),野生型小鼠的這種損傷導(dǎo)致肌酐清除率減半、有嚴(yán)重的管狀空泡化和鑄型形成、巨噬細(xì)胞和T 細(xì)胞浸潤增加、血管通透性高、產(chǎn)生更多的超氧物和過氧化氫,與假手術(shù)對照組相比,激活(活性細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶)ERK/激活(活性細(xì)胞間激酶)JNK 和活性P38(p38 激酶)的比率更高,而敲除錫鈣蛋白-1(satellite test center 1 Tg, STC1 Tg)基因小鼠的腎IRI 不會(huì)增加超氧化物和過氧化氫,這說明STC1 抑制自由基是保護(hù)腎IRI 損傷的主要機(jī)制。 細(xì)胞表面受體CD47 廣泛表達(dá)于血管細(xì)胞和組織中,應(yīng)激釋放的基質(zhì)細(xì)胞蛋白凝血酶反應(yīng)蛋白-1(thrombospondin 1, TSP1)是CD47 的配體激活劑[22],Rogers 等[22]研究表明腎IRI 的發(fā)展需要完整的CD47 信號傳導(dǎo)。 組織缺血模型中,通過阻斷CD47 信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)一氧化氮活性可減少IRI 引發(fā)的氧化損傷,用CD47 抗體阻斷CD47 信號通路后,可減少氧化應(yīng)激,減輕腎IRI 并為腎移植提供腎保護(hù)[23]。 腎小管上皮細(xì)胞修復(fù)缺陷也可以導(dǎo)致腎IRI,造成急性腎損傷,并促進(jìn)慢性腎疾病的發(fā)生。Rogers 等[24]研究表明,TSP1-CD47 阻斷劑在降低腎IRI 方面也具有一定作用,利用CD47 抗體阻斷可減輕促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,上調(diào)多種自我更新轉(zhuǎn)錄因子,從而改善腎功能。

2.3 對腦的影響

中風(fēng)在臨床上發(fā)生率較高,嚴(yán)重危害人們的生命安全[25],有效的中風(fēng)治療需要再通閉塞的腦血管,然而,腦部血管恢復(fù)血流供應(yīng)可能造成腦IRI,進(jìn)而導(dǎo)致腦損傷,出現(xiàn)腦水腫及腦細(xì)胞壞死。 腦的耗氧量和ROS 生成量高,同時(shí)含有大量多不飽和脂肪酸,修復(fù)機(jī)制較少,神經(jīng)元細(xì)胞不可復(fù)制[26],內(nèi)源性抗氧化劑水平較低[27],因此腦對IRI 非常敏感。氧化應(yīng)激是誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡的病理因素,缺血期間抗氧化劑水平降低,再灌注后自由基產(chǎn)生增加,腦組織因參與清除自由基的抗氧化劑少、缺乏過氧化氫酶等酶系統(tǒng)等原因使其更易受到活性氧的影響而發(fā)生損傷。 此外,氧化應(yīng)激與腦IRI 中的炎癥反應(yīng)密切相關(guān),過多的氧自由基可刺激炎癥因子的表達(dá),誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的氧自由基,而這些自由基反過來會(huì)增強(qiáng)炎癥級聯(lián)反應(yīng),加劇腦損傷。

Wang 等[28]研究發(fā)現(xiàn),炎癥相關(guān)分子如細(xì)胞膜toll 樣受體4(Toll-like receptor 4, TLR4)和核因子κB(nuclear factor κB, NF-κB)也參與缺血再灌注誘導(dǎo)的腦損傷,轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 可移位到細(xì)胞核并調(diào)節(jié)炎癥基因的表達(dá),而炎癥因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)可刺激NF-κB 通路活化,加重炎癥反應(yīng),從而誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的氧自由基,加劇腦損傷。異黃酮A 是一種植物雌激素,具有神經(jīng)保護(hù)作用,Guo 等[29]通過大鼠腦IRI 模型研究了異黃酮A 對實(shí)驗(yàn)性中風(fēng)大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用,結(jié)果表明異黃酮A 可以顯著改善腦IRI 大鼠的神經(jīng)功能,減少梗死體積和腦水腫。 異黃酮A 治療可有效抑制腦氧化應(yīng)激水平,促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor erythroid 2, Nrf2) 核易位,增加血紅素氧合酶1 (heme oxygenase 1, HO-1)的表達(dá),并抑制缺血腦組織中NF-κB 通路的激活。 這說明異黃酮A 主要通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激進(jìn)而對腦的神經(jīng)功能起到保護(hù)作用。

2.4 對肝的影響

作為機(jī)體內(nèi)最重要的代謝性和解毒性器官[30],肝移植時(shí)常發(fā)生IRI,損傷特征為凝血功能障礙、轉(zhuǎn)氨酶水平升高、肝功能不全等。 肝血管內(nèi)皮細(xì)胞、kupffer 細(xì)胞、中性粒細(xì)胞均可產(chǎn)生氧自由基,缺血90 min 之內(nèi)造成的損傷為可逆損傷,表現(xiàn)為肝竇淤血、干細(xì)胞腫脹變性[31]。 再灌注開始的數(shù)秒內(nèi),組織和血液中的ROS 可增加數(shù)倍,ROS 易和蛋白質(zhì)、核酸等多種細(xì)胞成分發(fā)生反應(yīng)造成細(xì)胞損傷。 早期階段主要以ROS 產(chǎn)生、實(shí)質(zhì)功能障礙和促炎細(xì)胞因子分泌為特征,而再灌注后期主要以中性粒細(xì)胞浸潤為特征,會(huì)進(jìn)一步誘導(dǎo)ROS 生成,破壞肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能從而加劇肝損傷[5]。

Bi 等[32]研究發(fā)現(xiàn)肝IRI 導(dǎo)致ROS 過量產(chǎn)生,當(dāng)ROS 積累超過了機(jī)體自己可以清除的范圍,就加劇了氧化應(yīng)激,ROS 依賴的線粒體信號通路在肝細(xì)胞凋亡或壞死途徑中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。 Zhang等[33]建立大鼠肝IRI 模型,利用一種具有抗氧化、抗炎作用的化合物-環(huán)烯醚萜苷桃葉珊瑚甙(aucubin, AU)對氧化應(yīng)激與肝IRI 相關(guān)性進(jìn)行了探究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)AU 可通過降低肝轉(zhuǎn)氨酶活性和肝組織病理學(xué)改變降低肝IRI 的發(fā)生,同時(shí)也發(fā)現(xiàn)AU可顯著降低肝中丙二醛(malondialdehyde, MDA)和ROS 水平、 增加超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)水平以抑制氧化應(yīng)激,這說明AU可能是通過抗氧化作用降低肝IRI 的程度進(jìn)而對肝的代謝、解毒功能起到保護(hù)作用。

3 以氧化損傷為靶點(diǎn)的最新缺血再灌注治療策略

3.1 清除氧自由基

由于氧化應(yīng)激在IRI 損傷過程中發(fā)揮重要作用,自由基可能是引起IRI 的關(guān)鍵因素,因此防止自由基引起的氧化損傷對IRI 的治療至關(guān)重要。 通過抑制對氧化敏感的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑已成為防治IRI 的基本策略之一。 其中Nrf2/ARE 途徑被認(rèn)為是降低氧化應(yīng)激的最重要途徑[34],可以降低IRI 損傷。

IRI 損傷中的氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)越來越多的氧化應(yīng)激指示分子標(biāo)記物如MDA 等,同時(shí)導(dǎo)致包括(human thioredoxin 1, Trx1)在內(nèi)的抗氧化劑的耗盡,Trx1 是迄今為止已知的最為重要的一種細(xì)胞抗氧化劑,在心肌細(xì)胞防御ROS 損傷中起著關(guān)鍵作用。 Wu 等[35]通過構(gòu)建離體大鼠心臟IRI 誘導(dǎo)的心肌損傷和H9c2 心肌細(xì)胞OGD/R 誘導(dǎo)的損傷模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)右美托咪定(dexmedetomidine, Dex)預(yù)處理能夠通過激活Trx1/Akt 通路顯著降低氧化應(yīng)激和心肌細(xì)胞凋亡,從而證明Dex 可以通過Trx1依賴的Akt 途徑保護(hù)心臟免受IRI 損傷。

丹酚酸B(salvianolic acid B, Sal B)具有清除自由基活性的作用,其抗氧化能力與其對氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞損傷的保護(hù)作用一致。 Qiao 等[36]利用Sal B 預(yù)處理建立大鼠模型探討氧化應(yīng)激對心臟損傷的影響機(jī)制,結(jié)果發(fā)現(xiàn)Sal B 可以改善心臟收縮力、減輕過度收縮、降低舒張壓,這被認(rèn)為是氧氣增加的主要原因,通過檢測氧化指標(biāo)發(fā)現(xiàn),IRI 治療后大鼠的抗氧化系統(tǒng)發(fā)生了改變,這些酶共同作用以消除ROS,生理濃度的微小偏差可能會(huì)對細(xì)胞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA 的抗氧化損傷產(chǎn)生顯著影響,Sal B 治療可消除IRI 產(chǎn)生的自由基,這可能是由于Sal B 的抗氧化性能,減少氧化應(yīng)激發(fā)生,從而減少細(xì)胞死亡,對心肌IRI 氧化損傷起到保護(hù)作用。

近年來,有部分研究者采用抗氧化劑如維生素E 等用于ROS 誘導(dǎo)氧化損傷的預(yù)防和治療。 Sun等[37]研究發(fā)現(xiàn),長期高脂飲食(high fat feed, HFD)喂養(yǎng)可誘導(dǎo)小鼠腎損傷,而ROS 清除劑可改善高糖(high sugar, HG)、棕櫚酸(palmitic acid, PA)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)對腎小管細(xì)胞(renal tubular cells, HK-2)和系膜細(xì)胞的作用。 也有研究發(fā)現(xiàn),單參、甘露醇、銀杏內(nèi)酯等物質(zhì)具有很強(qiáng)的抗氧化能力,可以有效清除氧自由基,對組織器官IRI 損傷均有很好的保護(hù)作用。

3.2 缺血預(yù)處理和缺血后處理

組織器官經(jīng)反復(fù)短暫缺血后,會(huì)明顯增強(qiáng)抵抗較長時(shí)間IRI 的現(xiàn)象稱為缺血預(yù)處理(ischemic preconditioning, IPC),短暫缺血預(yù)處理可保護(hù)器官免受長期IRI,提高器官再生能力[38]。 氧化功能受損和缺血損傷耐受性差有關(guān),局部缺血預(yù)適應(yīng)(ischemic preconditioning, LIPC)通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性氧化劑/抗氧化系統(tǒng)的失衡來保護(hù)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞,可以減少手術(shù)中失血,降低氧化反應(yīng)和過氧化物產(chǎn)生等,IPC 的效果針對腦、小腸、肝等組織的治療效果明顯,但由于缺血事件的不可預(yù)知性,使其應(yīng)用受到一定限制。

全面恢復(fù)再灌注前短暫多次預(yù)再灌或停灌處理的現(xiàn)象稱為缺血后處理(ischemic posttreatment, IPost),I-Post 能夠縮小心肌梗死的范圍,降低心率失常的發(fā)生率[39],一般認(rèn)為I-Post 可減少ROS 在再灌注過程中自由基的爆發(fā)性生成,促進(jìn)內(nèi)皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)的表達(dá),并可保護(hù)多次循環(huán)復(fù)灌、復(fù)停后的線粒體超微結(jié)構(gòu)[40],減少中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用[41],此外I-Post 還可以活化再灌注損傷補(bǔ)救激酶(the reperfusion injury salvage kinase, RISK),這些激酶被激活后可抑制細(xì)胞的凋亡,誘導(dǎo)eNOS 等產(chǎn)生從而起到缺血再灌注氧化損傷保護(hù)作用。

4 小結(jié)與展望

由于各組織器官的結(jié)構(gòu)、功能、代謝特點(diǎn)不同,ROS 產(chǎn)生的途徑和機(jī)制也不盡相同。 針對IRI 過程中的各種復(fù)雜的病理生理變化,現(xiàn)有通過抑制IRI過程中氧化損傷介導(dǎo)的不同組織器官損傷的治療方法還非常有限。 目前針對IRI,臨床主要以對癥支持治療為主,主要是直接應(yīng)用具有抗炎抗氧化性的藥物,但迄今為止臨床療效還不令人十分滿意。近年來,中草藥已成為研究熱點(diǎn),諸多研究發(fā)現(xiàn)中藥中含有的青蒿琥酯、靈芝多糖、茶多酚、人參皂苷等成分具有抗氧化、抗炎、抗衰老、抗腫瘤、抗凋亡和護(hù)肝等廣譜藥理活性作用[42],有效控制和預(yù)防缺血-再灌注中氧化應(yīng)激的發(fā)生具有一定的潛力和研究價(jià)值。 此外,根據(jù)缺血-再灌注氧化應(yīng)激發(fā)生的不同機(jī)制對藥物進(jìn)行篩選也是一種選擇,如有研究發(fā)現(xiàn)非諾貝特作為一類降血脂藥物具有較強(qiáng)的抗氧化應(yīng)激作用,可有效減輕大腦、心臟、腎的IRI 損傷[43]。 因此開展以氧化損傷為靶點(diǎn)的缺血再灌注治療策略和相應(yīng)藥物研發(fā)對于臨床IRI 治療具有十分重要的意義和廣闊的應(yīng)用前景。