血清C反應(yīng)蛋白、淀粉樣蛋白A、瘦素、非對(duì)稱性二甲基精氨酸與急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓治療患者NIHSS評(píng)分和預(yù)后的關(guān)系*

吳文婷，吳 軍，劉蔚玲，朱文麗△

1.陜西省第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安 710043；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南長沙 410007

急性腦梗死(ACI)是一種常見的腦血管疾病，患者因腦組織血流供應(yīng)中斷并引起相應(yīng)的缺血性壞死，腦功能局限性或全面性缺陷，是一種致死率和致殘率均較高的疾病[1]。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療可以解除腦血管梗阻，恢復(fù)腦組織血流供應(yīng)，降低神經(jīng)功能損傷，是目前臨床上治療ACI的重要方法[2]。但從臨床治療效果來看，仍有部分ACI rt-PA靜脈溶栓治療患者預(yù)后不良。在ACI治療早期進(jìn)行患者的預(yù)后評(píng)估對(duì)制訂合理的治療方案具有重要的意義。C反應(yīng)蛋白(CRP)是炎癥標(biāo)志物，研究表明ACI患者會(huì)出現(xiàn)血清CRP水平升高，其水平可以反映疾病嚴(yán)重程度[3]。淀粉樣蛋白A(SAA)是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)血清SAA水平會(huì)升高[4]。瘦素是一種由脂肪組織分泌的多肽類激素，是調(diào)節(jié)糖、脂肪及能量代謝的重要物質(zhì)，與多種心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[5]。非對(duì)稱性二甲基精氨酸(ADMA)可以反映血管內(nèi)皮功能，與腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展也關(guān)系密切[6]。但目前關(guān)于CRP、SAA、瘦素、ADMA與ACI rt-PA靜脈溶栓治療患者神經(jīng)功能缺損情況和預(yù)后的關(guān)系仍無定論，同時(shí)ACI rt-PA靜脈溶栓治療患者預(yù)后不良的影響因素仍未完全明確。本研究擬探討血清CRP、SAA、瘦素、ADMA與ACI rt-PA靜脈溶栓治療患者美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分和預(yù)后的關(guān)系，以期為臨床工作提供一定參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年9月至2021年8月于陜西省第四人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱本院)接受rt-PA靜脈溶栓治療的ACI患者92例為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入研究的患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)患者首次發(fā)病，入院距發(fā)病時(shí)間≤6 h，符合溶栓治療適應(yīng)證；(3)患者接受rt-PA靜脈溶栓治療；(4)臨床資料完整，患者及家屬對(duì)研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并短暫性腦缺血發(fā)作、顱內(nèi)感染、腦出血患者；(2)合并肝、腎功能障礙，血液系統(tǒng)疾病者；(3)近6個(gè)月內(nèi)有炎癥性疾病、感染性疾病者；(4)近6個(gè)月應(yīng)用過抗菌藥物、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素者；(5)妊娠、哺乳期女性。92例ACI患者中男55例，女37例；年齡44～78歲，平均(61.83±7.15)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)在19～27 kg/m2，平均(22.05±2.83)kg/m2。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 收集患者臨床資料，包括年齡、性別、BMI、飲酒情況、吸煙情況、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、發(fā)病至入院時(shí)間等。

1.2.2血清學(xué)指標(biāo)的檢測(cè) 所有患者于入院即刻采集外周靜脈血10 mL，靜置10 min，常溫下以3 500 r/min離心10 min，離心半徑為12 cm，分離血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定受試者血清CRP、SAA、瘦素及ADMA水平，試劑盒購自上海恒斐生物科技有限公司；應(yīng)用雅培c15000全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定受試者血清總膽固醇(TG)、甘油三酯(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，試劑盒為雅培公司生產(chǎn)的配套試劑，所有操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.2.3NIHSS評(píng)分 患者入院即可應(yīng)用NIHSS評(píng)估患者神經(jīng)功能情況，該量表包括15個(gè)項(xiàng)目的神經(jīng)功能檢查，總分越高表明神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重[8]。

1.2.4預(yù)后的評(píng)估及分組 患者出院后1個(gè)月應(yīng)用改良Rankin量表(mRS)評(píng)分評(píng)估預(yù)后，mRS評(píng)分為0～6分，0分：完全無癥狀；1分：無明顯功能障礙，但有癥狀；2分：患者留有輕度殘疾；3分：患者有中度殘疾，但能獨(dú)立行走；4分：患者有中度殘疾，生活不能完全自理；5分：患者有重度殘疾，生活完全不能自理，6分：死亡。根據(jù)mRS評(píng)分將患者分為預(yù)后良好組(mRS評(píng)分在0～2分，63例)，預(yù)后不良組(mRS評(píng)分在>2～6分，29例)[9]。

2 結(jié) 果

2.1不同預(yù)后ACI患者血清CRP、SAA、瘦素、ADMA水平及NIHSS評(píng)分比較 預(yù)后不良組血清CRP、SAA、瘦素、ADMA水平及NIHSS評(píng)分高于預(yù)后良好組(P<0.05)，見表1。

表1 不同預(yù)后ACI患者血清CRP、SAA、瘦素、ADMA水平及NIHSS評(píng)分比較

2.2ACI患者血清CRP、SAA、瘦素、ADMA水平與NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，ACI患者血清CRP、SAA、瘦素、ADMA水平與NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分均呈正相關(guān)(P<0.05)，見表2。

表2 ACI患者血清CRP、SAA、瘦素、ADMA水平與NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分的相關(guān)性分析

2.3ACI rt-PA靜脈溶栓治療患者預(yù)后不良的影響因素的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，預(yù)后不良組治療前NIHSS評(píng)分≥10分、發(fā)病至入院時(shí)間≥4.5 h、CRP≥20 mg/L、SAA≥20 mg/L、瘦素≥5 μg/L、ADMA≥10 μmol/L比例高于預(yù)后良好組(P<0.05)，預(yù)后不良組與預(yù)后良好組年齡、性別、BMI、飲酒、吸煙、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、TG、TC、HDL-C、LDL-C比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 ACI rt-PA靜脈溶栓治療患者預(yù)后不良的影響因素的單因素分析[n(%)]

續(xù)表3 ACI rt-PA靜脈溶栓治療患者預(yù)后不良的影響因素的單因素分析[n(%)]

2.4ACI rt-PA靜脈溶栓治療患者預(yù)后不良的影響因素的多因素Logistic回歸分析 以ACI rt-PA靜脈溶栓治療患者預(yù)后不良為因變量(賦值：是賦值為1，否賦值為0)，以表3中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的治療前NIHSS評(píng)分、發(fā)病至入院時(shí)間、CRP、SAA、瘦素、ADMA為自變量并進(jìn)行賦值(表4)，納入多因素Logistic回歸分析模型。自變量剔除α退出=0.05，結(jié)果顯示，治療前NIHSS評(píng)分≥10分、發(fā)病至入院時(shí)間≥4.5 h、CRP≥20 mg/L、SAA≥20 mg/L、瘦素≥5 μg/L、ADMA≥10 μmol/L是ACI rt-PA靜脈溶栓治療患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表5。

表4 ACI rt-PA靜脈溶栓治療患者預(yù)后不良的多因素Logistic回歸分析變量賦值情況

表5 ACI rt-PA靜脈溶栓治療患者預(yù)后不良的影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

ACI又稱缺血性腦卒中，約占全部腦卒中的60%～70%，是腦卒中的常見類型[10]。早期rt-PA靜脈溶栓治療是目前臨床上治療ACI的主要方法。但從臨床工作的實(shí)踐來看，rt-PA靜脈溶栓治療效果受多種因素的影響，患者接受rt-PA靜脈溶栓治療預(yù)后也存在一定差別。如果能在早期能對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行判斷，對(duì)于指導(dǎo)患者的治療具有重要的意義。目前臨床常用mRS對(duì)ACI患者預(yù)后進(jìn)行判斷，但mRS屬于即時(shí)評(píng)價(jià)的量表，無法對(duì)ACI患者預(yù)后進(jìn)行早期預(yù)測(cè)[11]。血清學(xué)指標(biāo)具有采集方便、可反復(fù)采集、可動(dòng)態(tài)觀察的優(yōu)點(diǎn)，已成為臨床工作中不可或缺的指標(biāo)。有研究表明，在ACI發(fā)生、發(fā)展中也存在多種血清學(xué)指標(biāo)的變化，尋找ACI rt-PA靜脈溶栓治療患者預(yù)后的可靠血清學(xué)指標(biāo)具有重要的臨床意義[12-13]。

本研究通過對(duì)接受rt-PA靜脈溶栓治療不同預(yù)后的ACI患者血清CRP、SAA、瘦素、ADMA水平及NIHSS評(píng)分進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良組血清CRP、SAA、瘦素、ADMA水平及NIHSS評(píng)分高于預(yù)后良好組，表明血清CRP、SAA、瘦素、ADMA水平及NIHSS評(píng)分與接受rt-PA靜脈溶栓治療的ACI患者預(yù)后有關(guān)，血清CRP、SAA、瘦素、ADMA水平高的患者及NIHSS評(píng)分較高的患者預(yù)后較差。其中CRP是一種重要的炎癥標(biāo)志物，也是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的評(píng)價(jià)機(jī)體炎癥反應(yīng)情況的指標(biāo)[14]。研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化，血液黏稠度聚集性升高，血管內(nèi)皮受損是ACI的主要病理基礎(chǔ)[15-16]。而炎癥反應(yīng)貫穿動(dòng)脈粥樣斑塊的形成、發(fā)展及破裂的全過程[17]。研究表明，發(fā)生ACI后，患者腦組織缺血壞死，也存在著炎癥反應(yīng)[18]。因此通過觀察血清CRP水平也可以評(píng)價(jià)ACI患者的預(yù)后。SAA是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，主要由肝細(xì)胞合成并分泌[19]。研究表明，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)，大量的SAA分泌入血，并與載脂蛋白發(fā)生置換，從而減少機(jī)體炎癥狀態(tài)下膽固醇的外流[20]。SAA還可以與高密度脂蛋白結(jié)合形成復(fù)合體，增加了粥樣斑塊的不穩(wěn)定性[21]。KOSUGE等[22]報(bào)道，在心肌梗死患者中存在SAA水平升高，并認(rèn)為SAA參與了動(dòng)脈硬化的發(fā)生和發(fā)展。瘦素是調(diào)節(jié)糖、脂肪及能量代謝的重要物質(zhì)，還具有促進(jìn)血小板聚集及炎癥介質(zhì)釋放的功能[23-24]。有研究報(bào)道，血清瘦素水平升高是血栓形成的危險(xiǎn)因素[25]。在ACI患者中也存在血清瘦素水平升高[26]。ADMA是L-精氨酸甲基化產(chǎn)物，研究表明ADMA可以與L-精氨酸一氧化氮合酶競(jìng)爭(zhēng)活性位點(diǎn)，并干擾L-精氨酸向內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[27]。對(duì)于血清CRP、SAA、瘦素、ADMA水平較高的患者，意味著機(jī)體炎癥反應(yīng)水平更嚴(yán)重，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損更嚴(yán)重，血小板聚集更嚴(yán)重，因此對(duì)ACI患者實(shí)施rt-PA靜脈溶栓治療后，其預(yù)后也就相對(duì)較差。

本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，ACI患者血清CRP、SAA、瘦素、ADMA水平與NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分均呈正相關(guān)。NIHSS評(píng)分是評(píng)價(jià)神經(jīng)功能受損程度的重要評(píng)分系統(tǒng)，其評(píng)分越高表明神經(jīng)功能受損情況越嚴(yán)重[28]；mRS評(píng)分則是評(píng)價(jià)患者預(yù)后的重要評(píng)分系統(tǒng)[29]，本研究結(jié)果表明血清CRP、SAA、瘦素、ADMA水平與NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分具有一致性，也證實(shí)了血清CRP、SAA、瘦素、ADMA水平可以反映患者神經(jīng)功能受損情況及預(yù)后情況。

本研究結(jié)果還顯示治療前NIHSS評(píng)分≥10分、發(fā)病至入院時(shí)間≥4.5 h、CRP≥20 mg/L、SAA≥20 mg/L、瘦素≥5 μg/L、ADMA≥10 μmol/L是ACI rt-PA靜脈溶栓治療患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前對(duì)于ACI rt-PA靜脈溶栓治療患者預(yù)后不良的影響因素仍未完全明確。相較于NIHSS評(píng)分<10分的患者，NIHSS評(píng)分≥10分的患者神經(jīng)功能受損更嚴(yán)重，經(jīng)過治療后預(yù)后也更差。目前早期接受rt-PA靜脈溶栓治療已經(jīng)成為治療ACI的共識(shí)，新版ACI治療指南中將靜脈溶栓適應(yīng)證規(guī)定為發(fā)病時(shí)間<6 h的患者[30]，發(fā)病時(shí)間較長的患者接受rt-PA靜脈溶栓治療效果不佳，臨床預(yù)后也較差，本研究結(jié)果顯示發(fā)病至入院時(shí)間≥4.5 h的患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)更高。本研究結(jié)果表明血清CRP、SAA、瘦素、ADMA水平及NIHSS評(píng)分與接受rt-PA靜脈溶栓治療的ACI患者預(yù)后有關(guān)，而多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示CRP≥20 mg/L、SAA≥20 mg/L、瘦素≥5 μg/L、ADMA≥10 μmol/L是ACI rt-PA靜脈溶栓治療患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也再次證實(shí)了血清CRP、SAA、瘦素、ADMA水平對(duì)患者預(yù)后判斷的意義。對(duì)血清CRP、SAA、瘦素、ADMA水平過高的患者應(yīng)在早期治療中給予重視，采取有效的治療或干預(yù)措施，盡可能改善患者預(yù)后。

綜上所述，接受ACI rt-PA靜脈溶栓治療且預(yù)后不良的患者血清CRP、SAA、瘦素、ADMA水平異常升高，其與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)，血清CRP、SAA、瘦素、ADMA水平對(duì)ACI rt-PA靜脈溶栓治療預(yù)后判斷具有一定價(jià)值，治療前NIHSS評(píng)分≥10分、發(fā)病至入院時(shí)間≥4.5 h、CRP≥20 mg/L、SAA≥20 mg/L、瘦素≥5 μg/L、ADMA≥10 μmol/L是ACI rt-PA靜脈溶栓治療患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床應(yīng)予以重視，采取有效的治療或干預(yù)措施。