肝硬化失代償期患者并發社區獲得性血流感染的臨床特征分析*

游成東，李佩波，何 黎△

1.重慶市秀山縣人民醫院感染科，重慶 409900；2.重慶市公共衛生醫療救治中心結核病科，重慶 400036

肝硬化失代償期患者肝細胞功能減退明顯，肝臟合成、解毒、代謝功能低下，導致機體免疫功能受損，極易被各種病原菌侵襲，部分患者可發生血流感染[1]；且血流感染細菌多于社區獲得，約占50%[2-3]。肝硬化患者感染會加重患者健康和經濟負擔，感染使其死亡風險增加3倍[3]。導致感染易感性的主要內部因素是與肝硬化相關的免疫功能障礙，膽汁流量減少，以及腸道微生物組成和功能的變化。與肝硬化相關的免疫功能障礙影響大多數先天免疫和適應性免疫譜系，并伴有腸道免疫和屏障功能損傷，因而使患者易發生腸道來源甚至其他來源(如皮膚、尿液和呼吸道)的感染[4]。免疫反應低下導致臨床表現往往不典型，且僅有近60%的血培養結果呈陽性，故臨床中一旦發生血流感染，病情可迅速進展，極易誘發肝性腦病、消化道出血、多器官功能障礙等嚴重并發癥[5-6]。故早期及時發現并予以治療，可改善患者預后。在基層醫院對肝硬化合并感染的診治缺乏足夠的認識，加之耐藥細菌的感染率不斷攀升，如不能及早識別和診斷，合理選用抗菌藥物，極易導致患者療效欠佳甚至危及生命。本研究通過對肝硬化失代償期并發社區獲得性血流感染(CABSI)患者的臨床表現、病原學特點、耐藥情況、治療情況進行分析，為后續基層醫院對肝硬化并發感染的臨床治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月至2021年12月重慶市秀山縣人民醫院收治的肝硬化失代償期患者618例，其中CABSI患者41例，收集該類患者臨床資料、病原菌培養結果及治療情況。

1.2方法

1.2.1診斷標準 肝硬化診斷標準參照2019年中華醫學會肝病學分會制訂的《肝硬化診治指南》[7]。血流感染診斷標準：(1)畏寒、發熱；(2)不明原因急性發熱或局部病灶經抗菌藥物治療無效；(3)中毒性休克；(4)外周血白細胞及中性粒細胞升高或明顯減少；(5)血或骨髓培養細菌陽性。具備前4項中的1項加上第5項即可確診[8]。

1.2.2納入與排除標準 納入標準：(1)符合肝硬化診斷標準；(2)符合血流感染診斷標準；(3)社區感染所致。排除標準：(1)醫院內感染導致的血流感染；(2)合并原發性肝癌、心臟病、腎功能衰竭等疾病。

1.2.3標本采集 在使用抗菌藥物之前，床旁采集患者雙份血液標本，并立即送檢。

1.2.4細菌培養及藥敏試驗鑒定 采用VITEK2全自動血培養儀進行，培養5 d，無細菌滋生為陰性。藥敏試驗采用瓊脂紙片擴散法。質控菌株：金黃色葡萄球菌ATCC25923、銅綠假單胞菌ATCC27853、肺炎克雷伯菌ATCC700603、大腸埃希菌ATCC25922。

1.3統計學處理 采用描述性統計方法計算相應的頻數、構成比或發生率。

2 結 果

2.1基本資料 618例肝硬化失代償期患者中，抽取血培養者490例，其中血培養陽性患者41例(8.37%)，其中1例患者同時培養出肺炎克雷伯菌和腸球菌，1例因病情危重放棄治療，故未行藥敏試驗。其中乙型肝炎后肝硬化23例，酒精性肝硬化10例，自身免疫性肝硬化1例，未明確病因者7例；伴有發熱患者28例；降鈣素原>0.5 ng/mL者37例，>2.0 ng/mL者25例；并發肝性腦病者4例，并發肝功能衰竭者6例，消化道出血者3例。見表1。

表1 41例肝硬化失代償期并發CABSI患者基本情況

2.2細菌分布 在41例肝硬化失代償期并發CABSI患者中共分離出42株病原菌，革蘭陰性菌34株(80.95%)，革蘭陽性菌8株(19.05%)，無真菌分離。革蘭陰性菌中以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為主；其中產超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)的大腸埃希菌10株，產ESBL的肺炎克雷伯菌2株，產ESBL的銅綠假單胞菌1株。革蘭陽性菌中主要為鏈球菌屬(包括肺炎鏈球菌、嵴鏈球菌、非解乳鏈球菌、產吲哚消化鏈球菌)、金黃色葡萄球菌、腸球菌。見表2。

表2 肝硬化失代償期并發CABSI患者分離細菌情況

2.3抗菌藥物使用情況 19例患者使用酶抑制劑，12例使用碳青霉烯類抗菌藥物(包括治療過程中升級使用2例)，其他抗菌藥物包括萬古霉素，二、三、四代頭孢菌素，含酶抑制劑的β內酰胺類抗菌藥物，左氧氟沙星，阿米卡星等。常見細菌對抗菌藥物耐藥情況見表3、4。

表3 常見革蘭陰性菌對抗菌藥物的耐藥率

表4 常見革蘭陽性菌對抗菌藥物的耐藥率

2.4治療結局 41例患者中，病情好轉出院33例(80.49%)，死亡5例(12.20%)，自動出院2例，轉上級醫院1例。死亡病例中主要合并肝性腦病、肝功能衰竭、消化道出血等嚴重并發癥。

3 討 論

肝硬化失代償期以肝功能減退和門靜脈高壓為臨床主征，多數患者合并有低蛋白血癥、腹水、免疫功能低下。肝硬化失代償期患者出現免疫功能低下可導致T淋巴細胞數量和功能下降，致使腸道損傷及肝臟對內毒素清除能力下降，細菌更加容易移位，出現內毒素血癥或者全身炎癥反應綜合征并發嚴重感染。而細菌感染亦可加重門靜脈高壓，繼而增加消化道出血的風險，病死率隨之增加[9]。與穩定期肝病患者相比，肝硬化失代償期患者具有更高的感染風險[10]，自發性腹膜炎、肺炎、泌尿道感染發生率等均高于穩定期肝病患者，造成患者反復住院、生活質量下降、醫療費用增加等一系列不利影響[11]。

CABSI作為重癥感染的常見類型，極易進展為感染性休克、多器官功能衰竭甚至危及患者生命。而血培養是明確病原菌診斷的首要方式，可明確病原菌種類和構成情況，為臨床精準選擇抗菌藥物提供重要理論支撐[12]。而感染作為肝硬化失代償期的常見并發癥，可導致肝功能進一步惡化，并發肝性腦病、消化道出血、肝腎綜合征等嚴重疾病。故早期診斷、及時運用恰當有效的抗菌藥物是治療的關鍵。本研究中，最終因病情危重死亡及自動出院7例，均合并有肝性腦病、肝功能衰竭、消化道出血等嚴重疾病。對于感染癥狀不突出患者，需對患者進行綜合評估，早期識別并采取有效治療措施，可改善患者預后。

針對CABSI，常用感染性指標有C-反應蛋白、降鈣素原、白細胞計數、中性粒細胞比率、白細胞介素等。相關研究表明，降鈣素原>0.5 ng/mL有助于膿毒癥的診斷[12-13]；肝硬化患者多合并不同程度脾功能亢進，故白細胞水平升高并不明顯。本研究中白細胞計數≥10×109/L患者僅占31.71%，而中性粒細胞比率≥75%、降鈣素原>0.5 ng/mL患者分別82.93%和90.24%，對于血流感染的預測性較為敏感，這與相關研究結果類似[14-16]。故對感染中毒癥狀不顯著的患者，建議完善外周血常規、降鈣素原等炎癥指標檢測，對中性粒細胞、降鈣素原水平升高的患者應及時進行血培養，有助于明確病原菌。

本研究共培養出42株病原菌，其中革蘭陰性菌占80.95%，這與肝硬化失代償期多合并腹水及腸道菌群失調、移位，而腸道菌群中以革蘭陰性菌為主，加之免疫力低下，細菌極易入血導致CABSI有關[17-18]。在細菌耐藥方面，隨著抗菌藥物的廣泛使用，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌耐藥率維持在較高水平[19-20]。本研究中所有血培養陽性患者均為CABSI，但卻發現產ESBL的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌分別有10株、2株、1株，大腸埃希菌產ESBL菌株占所有大腸埃希菌的41.67%，這可能與肝硬化患者長期反復住院使用抗菌藥物有一定關系。而從本研究藥敏結果來看，革蘭陰性菌和革蘭陽性菌均有一定程度耐藥。其中革蘭陰性菌對左氧氟沙星、環丙沙星、頭孢曲松耐藥率較高，對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢吡肟耐藥率較低，而對碳青酶烯類抗菌藥物及阿米卡星尚不存在耐藥，因而對于合并重癥感染患者可優先選用四代頭孢、含酶抑制劑β內酰胺類或者碳青霉烯類抗菌藥物，待病情控制后可根據藥敏結果進行降階梯治療。革蘭陽性菌中未發現對萬古霉素耐藥菌株，針對這類患者在選用抗菌藥物時需謹慎選擇萬古霉素。但本研究革蘭陽性菌檢出率較低，故需更大樣本研究予以論證。

革蘭陰性菌是肝硬化失代償期并發CABSI的主要病原菌，CABSI患者病情較重，病死率高，極易并發肝性腦病、肝功能衰竭等致死性疾病。針對疑似并發CABSI的肝硬化失代償期患者，建議早期根據當地細菌耐藥情況、基礎疾病及抗菌藥物暴露情況綜合評估后進行經驗性選擇有效抗菌藥物。而該類患者中性粒細胞比率、降鈣素原敏感性較高，故建議對懷疑并發感染的患者均可采集血標本，檢測血常規相關指標，及時發現感染所在，并及早進行干預，待病原菌明確后可進行精準抗菌治療，合理選擇抗菌藥物，救治成功率會更高。當然本研究樣本量相對較少，需進一步擴大樣本研究。