多模態超聲技術聯合血清腫瘤標志物水平檢測在乳腺腫瘤良惡性診斷鑒別中的應用*

周瑞娜

新鄭市公立人民醫院超聲科，河南鄭州 451100

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，研究表明TNM分期Ⅰ期的乳腺癌患者5年生存率最高可達100%，但TNM分期Ⅳ期的乳腺癌患者5年生存率約為5%，因此早診斷、早干預對乳腺癌患者的預后至關重要[1-2]。超聲是早期篩查、診斷乳腺腫瘤的重要影像學輔助檢查手段，但乳腺惡性腫瘤的超聲征象表現具有多樣化特征，因此乳腺惡性腫瘤的早期診斷往往需要更多信息，而多模態超聲可獲得多種超聲成像信息，可幫助臨床醫師更全面地評估乳腺腫瘤的良惡性，提高超聲診斷效能[3-4]。血清腫瘤標志物同樣在乳腺良惡性腫瘤的臨床鑒別診斷中發揮重要價值，血清糖類抗原(CA)153、CA125、癌胚抗原(CEA)則是臨床相對常用的血清腫瘤標志物，其中CA153已被證實是乳腺惡性腫瘤的相關抗原，當細胞發生癌變時，細胞膜上唾液酶等活性增加，細胞骨架失去完整性，CA153脫落釋放入血，此時血清CA153水平升高，但對早期乳腺惡性腫瘤其診斷效能欠佳；CA125診斷乳腺惡性腫瘤時靈敏度、特異度不高，而CEA不僅在乳腺惡性腫瘤患者血清中水平升高，而且在吸煙、糖尿病患者血清中水平也升高，因此，二者僅能發揮一定輔助鑒別診斷作用[5-6]。鑒于此，本研究采用多模態超聲聯合血清腫瘤標志物診斷乳腺良惡性腫瘤，以期為乳腺良惡性腫瘤的鑒別診斷提供實踐經驗，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2019年12月在本院就診的乳腺病變患者為研究對象。納入標準：(1)經手術或穿刺活檢確診，有明確病理診斷結果；(2)有多模態超聲檢查結果，且病案資料保存完整。排除標準：(1)妊娠期或哺乳期女性；(2)入組前接受過內分泌治療；(3)入組前接受過放療或化療。最終納入286例乳腺病變患者，均為女性，年齡21～76歲，中位年齡48歲；單發病灶264例，多發病灶22例(僅觀察多模態超聲顯示的最可疑的惡性病灶)；良性腫瘤100例(纖維腺瘤82例、導管內乳腺狀瘤18例)，惡性腫瘤186例(浸潤性導管癌148例、導管內癌34例、浸潤性微乳頭狀癌2例、黏液癌2例)。

1.2方法

1.2.1多模態超聲檢查 (1)二維及彩色多普勒超聲：設備為百勝超聲診斷儀，探頭頻率在4～13 MHz，對乳腺腺體類型，病灶位置、大小、形態、生長方向、邊緣、內部回聲及后方回聲特征、鈣化及周圍組織結構變化等進行觀察，檢查并觀察病灶內彩色多普勒血流分布情況。乳腺腫瘤惡性征象包括：病灶形態不規則，生長方向不平行于皮膚，邊緣不光整、呈角毛刺，微鈣化(最大徑<2 mm)，縱橫徑比值(E/B)≥1，后方回聲衰減。采用彩色多普勒超聲乳腺影像報告及數據系統(BI-RADS)對病灶進行分類。

(2)彈性成像模式：設備為西門子Acuson Antares 5.0及S2000型彩色多普勒超聲診斷儀，應用高頻探頭，頻率在9～13 MHz。囑受檢者脫去上衣，平臥，雙手上舉，充分暴露雙側乳房，先觸診，了解腫塊部位、硬度、活動度，再采用順時針連續掃查加縱橫掃查，二維觀察病灶部位、大小、形態、包膜、內部回聲及后方回聲、有無鈣化、E/B、Cooper韌帶及深淺筋膜情況；彩色多普勒超聲觀察腫塊內部信號的形態、分布、數量，分析動脈血流收縮期峰值流速及最高阻力指數；啟動彈性成像模式，探頭方向與皮膚保持垂直，腫塊盡可能調至取樣框中心位置，大小調至腫塊面積2倍左右，輕觸腫塊獲得彈性圖像。然后用儀器測算病灶彈性成像圖和灰階聲像圖的面積比。每次操作由1名中級以上職稱的超聲診斷醫師完成，取3次處理結果的平均值。采用百勝超聲診斷儀行常規超聲檢查，線陣探頭為LA523，頻率在4～13 MHz，配備彈性成像Q-Elaxto技術。

(3)超聲造影：采用線陣探頭行超聲造影檢查，頻率在3～9 MHz，將超聲造影劑與生理鹽水(0.9%NaCl)混合，在啟動超聲儀器的內置計時器時，根據指示將含有2.4 mL的造影劑靜脈注射到肘靜脈中，尾隨5.0 mL生理鹽水沖管，再通過使用QONTRAXT V3.06軟件，勾畫選取與周圍組織對比明顯的病灶為感興趣區域來評估病變和正常組織的定量參數。

由從事超聲診斷研究5年以上的主治醫師對患者進行掃查，檢查時一般采取仰臥位，囑患者雙手上舉，充分暴露雙側乳房及腋窩。以乳頭為中心按順時針或逆時針方向連續多切面掃查，同時對雙側腋窩各區淋巴結進行掃查，掃查至少兩遍。

1.2.2血清腫瘤標志物檢測 采集患者晨間空腹狀態下3～5 mL靜脈血，分離后取上層血清，應用雅培i2000全自動微粒子化學發光酶聯免疫分析儀及其配套試劑盒，檢測血清CA153、CA125、CEA水平，血標本采集時間與多模態超聲檢查間隔時間<1周；CA153、CA125、CEA陽性臨界值分別為31.3 U/mL、35.0 U/mL、5.0 ng/mL。

2 結 果

2.1乳腺良惡性腫瘤患者的多模態超聲征象比較 乳腺良惡性腫瘤患者的腺體類型、超聲彈性評分、造影峰值強度比較，差異無統計學意義(P>0.05)；但乳腺惡性腫瘤患者病灶的形態不規則，生長方向不平行于皮膚，邊緣不光整、呈角毛刺，內部回聲不均勻，有微鈣化(直徑<2 mm)，后方回聲衰減，Adler分級Ⅱ～Ⅲ級，BI-RADS分類呈4類、5類比例，以及E/B、彈性成像面積比、應變率比值均高于乳腺良性腫瘤患者，差異有統計學意義(P<0.05)；造影始增時間、造影達峰時間長于乳腺良性腫瘤患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 乳腺良惡性腫瘤患者的多模態超聲征象比較[n(%)或

續表1 乳腺良惡性腫瘤患者的多模態超聲征象比較[n(%)或

2.2乳腺良惡性腫瘤患者的血清腫瘤標志物水平比較 乳腺惡性腫瘤患者中CA153>31.3 U/mL、CA125>35.0 U/mL、CEA>5.0 ng/mL的比例高于乳腺良性腫瘤患者，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 乳腺良惡性腫瘤患者的血清腫瘤標志物水平比較[n(%)]

2.3Logistic回歸分析結果 將差異有統計學意義的多模態超聲征象、血清腫瘤標志物納入Logistic回歸模型，基于Logistic回歸分析結果構建鑒別診斷模型：S=6.712+0.538×X1+0.602×X2+0.462×X3+0.527×X4+0.438×X5+0.771×X6+0.598×X7+0.471×X8+0.695×X9+0.573×X10+0.585×X11+0.617×X12+0.665×X13+0.614×X14+0.572×X15+0.734×X16，Hosmer-Lemeshow檢驗模型擬合優度，χ2=2.679，P=0.956，提示模型擬合優度良好，見表3。

表3 Logistic回歸分析結果

2.4乳腺良惡性鑒別診斷模型對乳腺良惡性腫瘤的ROC曲線分析 乳腺良惡性鑒別診斷模型診斷乳腺良惡性腫瘤的AUC為0.841，約登指數為0.663，最佳臨界值為13.071，靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為76.34%、90.00%、97.30%、45.00%。見圖1。

圖1 乳腺良惡性鑒別診斷模型對乳腺良惡性腫瘤的ROC曲線分析

3 討 論

乳腺惡性腫瘤患者早期無特異性癥狀，多因常規體檢或觸及乳房腫塊而就診，與良性腫瘤患者在臨床表現上有一定相似之處[7]。超聲作為廣譜的影像學輔助檢查手段，其操作便捷、費用低廉、無輻射，且可重復性強，在乳腺疾病篩查及診斷中發揮著重要作用[8]。近年來，隨著超聲儀器分辨率的提升，對最大徑<0.5 cm的病灶也能清晰顯示。有研究指出，對乳腺致密且經鉬靶診斷為陰性的乳腺病變患者，高頻超聲便能檢出小而隱秘的病灶，但高頻超聲在微小鈣化病灶的檢查上存在局限性，對部分以惡性鈣化灶為唯一征象的早期乳腺癌患者，高頻超聲存在較高的漏診風險[9]。彩色多普勒超聲、超聲彈性成像、超聲造影等均是診斷乳腺惡性腫瘤的重要超聲成像方式，彩色多普勒超聲應用較為廣泛，但該技術分辨力、穿透力及圖像質量難以滿足目前臨床對疾病的診斷要求，超聲彈性成像對操作者技術要求高，其結果可能受主觀因素干擾從而出現誤診情況，超聲造影建立在常規超聲基礎上，需配合常規超聲進行疾病診斷，因此多模態超聲技術應運而生，其目的在于綜合多種豐富的成像模式或超聲學手段，實現優勢互補，從而提升影像學手段對疾病的診斷效能[10]。如楊勇等[11]報道基于超聲造影、磁共振及鉬靶等影像學檢查的多模態影像技術診斷乳腺惡性腫瘤的靈敏度、特異度分別為92.31%、90.63%，明顯優于單一鉬靶的靈敏度和特異度(74.36%、71.43%)。

CA153、CA125、CEA則是臨床常用的血清腫瘤標志物，研究報道乳腺惡性腫瘤患者血清CA153、CA125、CEA水平明顯升高，其作為乳腺惡性腫瘤的診斷指標也有一定效能，CA153是診斷乳腺癌特異性最高的腫瘤標志物，但在早期乳腺癌(Ⅰ～Ⅱ期)患者中陽性率并不高，而CA125、CEA靈敏度、特異度不高，尤其是診斷無癥狀的乳腺病變患者，因此，單純依靠血清腫瘤標志物診斷乳腺良惡性病變同樣存在不足[12-14]。本研究應用多模態超聲聯合血清腫瘤標志物診斷乳腺良惡性腫瘤，結果顯示乳腺良惡性腫瘤患者的腺體類型、超聲彈性評分、造影峰值強度比較，差異無統計學意義(P>0.05)，結果表明乳腺良惡性腫瘤患者在超聲影像學上存在相似之處。但乳腺惡性腫瘤患者病灶的形態不規則，生長方向不平行于皮膚，邊緣不光整、呈角毛刺，內部回聲不均勻，有微鈣化(直徑<2 mm)，后方回聲衰減，Adler分級Ⅱ～Ⅲ級，BI-RADS分類呈4類、5類比例較高，E/B、彈性成像面積比、應變率比值均高于乳腺良性腫瘤患者，造影始增時間、造影達峰時間均長于乳腺良性腫瘤患者，差異有統計學意義(P<0.05)。分析這與乳腺惡性腫瘤的病理特征有關，一般惡性腫瘤，如常見的浸潤性導管癌，腫瘤形態不規則、邊緣不光整，亦可見周圍組織浸潤，且間質細胞形態各異，細胞質豐富，細胞排列缺乏規律性，這一病理基礎最終在超聲影像學上表現出腫瘤形態不規則、邊緣不光整、有微鈣化(直徑<2 mm)、血供豐富等征象[15]。本研究還顯示乳腺惡性腫瘤患者中CA153>31.3 U/mL、CA125>35.0 U/mL、CEA>5.0 ng/mL比例高于乳腺良性腫瘤患者，差異有統計學意義(P<0.05)，這與既往報道結論相似[16-17]。

而基于Logistic回歸分析結果構建的鑒別診斷模型經Hosmer-Lemeshow檢驗模型擬合優度良好，ROC曲線分析結果則顯示乳腺良惡性鑒別診斷模型診斷乳腺良惡性腫瘤的AUC值為0.841，以13.071為最佳臨界值，其診斷乳腺惡性腫瘤的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為76.34%、90.00%、97.30%、45.00%，其特異度、陽性預測值較高，陰性預測值相對較低。但考慮本研究樣本量僅為一個醫院的乳腺良惡性腫瘤患者，數據代表性欠缺，因此筆者認為多模態超聲聯合血清腫瘤標志物在乳腺良惡性腫瘤中的診斷應用價值仍有深入探究空間，擬作為下階段研究目標持續補充及完善。

綜上所述，多模態超聲聯合血清腫瘤標志物檢查用于乳腺良惡性腫瘤的診斷特異度較高，陽性預測值也較高，并且超聲操作便捷、價格低廉，血清腫瘤標志物采樣方便、檢測快捷，基于多模態超聲及血清腫瘤標志物所構建的乳腺良惡性腫瘤診斷模型也適用于基層，值得臨床重視。