糖尿病周圍神經病變患者血清總膽汁酸和總膽紅素水平變化及其診斷價值分析

顧冠聰，周懿憶，陳 華

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院盧灣分院放免檢驗科，上海 200025

糖尿病周圍神經病變(DPN)是2型糖尿病(T2DM)患者最常見的長期并發癥之一，終生患病率超過50%，其特征是感覺和運動神經元損傷[1-2]。DPN是足部潰瘍甚至截肢的主要危險因素，會加重T2DM患者的身體和經濟負擔。盡管持續性糖尿病和高血糖在DPN的發展中起核心作用，但嚴格的血糖控制并不能消除DPN的風險[3-4]，這表明DPN發病機制較為復雜。因此，迫切需要尋找T2DM并發DPN患者的生物標志物，以盡早預防和治療DPN。總膽汁酸(TBA)是兩親性膽固醇代謝物，被認為是重要的旁分泌和內分泌信號分子。有研究表明，TBA穩態和TBA介導的信號通路改變可能導致胰島素抵抗、非酒精性脂肪肝、肥胖、血脂異常、糖尿病、糖尿病腎病、動脈粥樣硬化、心腦血管疾病和炎癥性腸病的發生[5-7]，這些與DPN的發病機制有關。總膽紅素(TBIL)作為哺乳動物血紅素分解代謝的最終產物，在高水平時具有潛在的神經毒性，導致神經功能障礙和精神障礙[8-9]。

基于此，本研究旨在探討和分析T2DM并發DPN患者血清TBA和TBIL水平變化，以及TBA、TBIL水平對T2DM并發DPN患者的診斷價值，為T2DM并發DPN患者的早期發現與篩查提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究為橫斷面研究，選取2015年1月至2020年9月在本院就診且完成血清TBA、TBIL水平檢測和DPN篩查的T2DM患者363例為研究對象，根據是否發生DPN，分為T2DM組(304例)和T2DM并發DPN組(59例)。納入標準：(1)T2DM診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》中的相關標準[9]；(2)DPN診斷符合《糖尿病神經病變診治專家共識(2021年版)》中的相關標準[10]；(3)年齡18～80歲；(4)對該研究知情同意，自愿配合，并簽署了知情同意書。排除標準：(1)存在其他內分泌失調、糖尿病急性并發癥、非糖尿病性神經病變；(2)存在嚴重呼吸系統疾病、腦血管疾病、心力衰竭、腎功能衰竭、肝臟疾病或肝功能檢查異常、腸道疾病、膽管疾病、血栓栓塞性疾病、血液系統疾病等；(3)有炎癥和自身免疫性疾病、急性傳染病、癌癥、乙醇中毒等；(4)處于懷孕或哺乳期；(5)使用免疫抑制劑、抗氧化劑、抗炎藥、鎮痛藥、全身性皮質類固醇、可能或已知的影響周圍神經功能和交感神經系統的藥物。本研究已經獲得本院醫學倫理委員會批準(倫理號為2014010522)。

1.2方法 (1)收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、體質量指數(BMI)、糖尿病腎病(DN)、糖尿病視網膜病變(DR)、外周動脈疾病(PAD)，糖尿病足潰瘍(DFU)、冠心病(CHD)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)等。(2)生化指標檢測：在禁食至少8 h后取患者肘靜脈血，以測量多種生化指標。使用以高壓液相色譜法為原理的分析系統Bio-Rad VARIANTII TURBO檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)水平；采用貝克曼庫爾特Au5800大型自動生化儀及其配套試劑檢測患者空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A(ApoA)、載脂蛋白B(ApoB)、TBA、TBIL、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、尿酸(UA)、胱抑素C(Cys C)、肌酐(Scr)水平；采用希森美康XE-2100全自動血球儀檢測白細胞計數(WBC)、淋巴細胞計數(LYM)、血小板計數(PLT)、血小板分布寬度(PDW)、紅細胞分布寬度(RDW)。操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結 果

2.1兩組一般資料比較 兩組患者年齡、BMI、糖尿病病程、FBG、HbA1c、TG、ApoA、TBA、Cys C、TBIL、DBIL、IBIL、UA、Scr、WBC、LYM、PLT水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者DN、DR、PAD、DFU、CHD比例比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較或n(%)]

續表1 兩組一般資料比較或n(%)]

2.2T2DM并發DPN相關因素的多因素Logistic回歸分析 以T2DM并發DPN為因變量，以表1中差異有統計學意義的指標作為自變量(X)，各自變量賦值見表2。回歸過程采用逐步后退法，以進行自變量的選擇和剔除，設定剔除α=0.10，入選α=0.05。結果表明，血清TBA≤4 μmol/L、TBIL≤11 μmol/L為T2DM并發DPN的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表2 研究變量及賦值

表3 T2DM并發DPN相關因素的多因素Logistic回歸分析

續表3 T2DM并發DPN相關因素的多因素Logistic回歸分析

2.3TBA、TBIL水平對T2DM并發DPN的診斷價值分析 TBA診斷T2DM并發DPN的ROC曲線下面積(AUC)為0.634(95%CI0.560～0.709，P=0.001)，靈敏度為86.44%，特異度為35.86%；TBIL診斷T2DM并發DPN的AUC為0.651(95%CI0.577～0.727，P<0.001)，靈敏度為59.32%，特異度為66.12%；TBA聯合TBIL對T2DM并發DPN的診斷價值更高，其AUC為0.697(95%CI0.626～0.769，P<0.001)，靈敏度為70.69%，特異度為65.79%。見表4。

表4 TBA、TBIL水平對T2DM并發DPN的診斷價值分析

3 討 論

DPN是最常見的糖尿病微血管并發癥之一，其特征是對稱的雙側遠端運動和主要感覺異常，從遠端開始并逐漸向近端擴散，呈手套和襪子分布[1-2]。DPN會導致神經性疼痛、DFU和下肢截肢，對患者的生活質量產生重大影響并造成重大經濟負擔[1-2]。因此，本研究試圖找到一些簡單、經濟且可靠的指標可用于DPN高風險個體的早期識別和管理。

TBA是在肝臟中由膽固醇合成的兩親性類固醇分子。研究表明TBA可以調節糖脂代謝、能量消耗、腸道微生物組、先天免疫系統，以及抑制血小板功能和控制炎癥[4-8]。有報道稱由于固醇-27羥化酶突變導致TBA合成減少，致使腦腱黃瘤病的發生，而鵝去氧膽酸的長期治療可改善神經系統癥狀[7]。本研究發現T2DM并發DPN患者的血清TBA水平降低，推測TBA可能對DPN的發展具有保護作用。膽紅素作為哺乳動物血紅素分解代謝的最終產物，具有高水平的潛在神經毒性，導致神經功能障礙和精神障礙。然而，有研究表明TBIL水平正常或輕度升高可充當有效的細胞抗凋亡劑、抗氧化劑、抗炎和免疫調節劑[9-10]，表明TBIL可能具有一些細胞保護和神經保護作用。并且TBIL可能通過抑制晚期糖基化終產物的形成而發揮神經保護作用，晚期糖基化終產物通過修飾蛋白質、阻止神經血流和減少神經營養支持，從而致使神經纖維損傷[11-12]。本研究探討了血清TBA、TBIL水平對T2DM并發DPN患者的影響，結果表明血清TBA≤4 μmol/L、TBIL≤11 μmol/L為T2DM并發DPN的獨立危險因素(P<0.05)。同時，本研究發現TBA診斷T2DM并發DPN的AUC為0.634，靈敏度為86.44%，特異度為35.86%；TBIL診斷T2DM并發DPN的AUC為0.651，靈敏度為59.32%，特異度為66.12%；TBA聯合TBIL對T2DM并發DPN的AUC為0.697，靈敏度為70.69%，特異度為65.79%。提示低水平的TBA、TBIL可能與DPN風險增加有關，TBA水平降低可能與DPN的患病率升高有關。血清TBA具有神經保護作用，而低水平的TBA可能在DPN的發展中起重要作用，然而，需要更多的研究來確定血清TBA和DPN之間的關系。血清TBIL在DPN中具有潛在的保護作用，其可能是DPN發生的生物標志物，但是否與DPN發生的病理機制有關，需進一步研究。

綜上所述，T2DM并發DPN患者血清TBA和TBIL水平降低，低水平的TBA、TBIL可能與DPN的發生有關。TBA和TBIL聯合檢測對DPN的診斷價值更高，可能是DPN的潛在生物標志物。但本研究有一定局限性，需要更多設計良好的前瞻性縱向研究來進一步確定血清TBA、TBIL水平對DPN發生的影響。