IL－10對非酒精性脂肪性肝病發病的保護機制及其治療前景

李瑞風，宗廷妮，戴光榮

延安大學附屬醫院消化內科，陜西 延安 716000

1 白細胞介素10（IL－10）概述

IL是由白細胞，基質細胞和內皮細胞分泌并介導白細胞、內皮細胞、成纖維細胞、神經細胞等細胞間相互作用的細胞因子。IL－10是公認的抗炎細胞因子。1989年，Fiorentino等［1］發現活化的小鼠輔助性T淋巴細胞（Th）2能分泌一種抑制Th1克隆產生細胞因子的因子，并將其命名為細胞因子合成抑制因子，即IL－10。機體的固有免疫系統和適應性免疫系統均有IL－10參與，幾乎所有淋巴細胞均能合成IL－10，主要由單核巨噬細胞和Th合成，此外，樹突狀細胞（DC）、B淋巴細胞、自然殺傷T淋巴細胞（NKT）、肥大細胞以及中性粒細胞和嗜酸性細胞也能合成IL－10［2］。IL－10主要通過與其受體結合進而激活JAK/STAT信號通路發揮生物學作用：既可通過抑制單核－巨噬細胞激活和增殖來下調炎癥反應，又能廣譜抑制單核－巨噬細胞炎癥介質IL－1、IL－6、IL－8、TNF等的合成和表達［2－4］。IL－10在預防炎癥和自身免疫性疾病中起著至關重要的作用。

2 非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）概述

NAFLD是一種與胰島素抵抗（IR）和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝細胞癌（HCC）。NAFLD已成為全球慢性肝病的常見病之一［5］。我國的一項2008年—2018年薈萃分析［6］顯示全國NAFLD患病率為29.2%，由于糖尿病和肥胖癥的流行，NAFLD的患病率在我國迅速增加?；谀壳暗难芯?，NAFLD既定的危險因素包括肥胖、2型糖尿?。╰ype 2 diabe

tes mellitus，T2DM）、高甘油三酯血癥、代謝綜合征?？梢娠L險因素包括甲狀腺功能減退、垂體功能減退、性腺功能減退、阻塞性睡眠呼吸暫停癥、多囊卵巢綜合征、全胃腸外營養、過量果糖攝入、快速減肥及PNPLA3和TM6SF2基因等［7］?！岸嘀卮驌簟睂W說可以解釋部分NAFLD的發病機制［8］，即IR、脂肪因子失衡、飲食因素、腸道微生物群等多重因素共同作用于遺傳易感者以誘發NAFLD［9－11］，其中飲食、腸道微生物群和遺傳背景之間的相互作用在NAFLD的發生和進展中尤為重要［12］。此外，慢性心理應激、免疫功能紊亂等也在NAFLD的發病中起到一定的作用。

3 IL－10與NAFLD

3.1 IL－10參與NAFLD發病的保護 越來越多的證據表明，肝臟慢性低度炎癥在肥胖、NAFLD和其他代謝相關疾病的發展中起著關鍵作用。近年來，有學者發現IL－10在NAFLD中發揮重要作用，秦月花等［13］的研究發現NAFLD大鼠較正常大鼠IL－10 mRNA表達減弱，多項研究［14－15］顯示血清IL－10水平與大鼠肝臟脂肪變性和炎癥程度呈負相關，IL－10的循環低水平可能是NAFLD發病的重要機制之一。筆者團隊前期研究［16］發現，NAFLD大鼠血清中IL－28B水平低于正常SD大鼠且存在顯著性差異，由此推測IL－28B可能與IL－10有相同的延緩NAFLD進展的作用。同時，NAFLD進展過程中還伴有促炎細胞因子的高表達，炎癥反應期間，各種類型細胞會大量產生細胞因子，細胞因子的平衡決定了免疫反應的結果，IL在慢性肝病中同時具有促炎和抗炎功能，一些IL甚至兩者兼有，這取決于炎癥刺激、產生和反應的細胞類型，IL－10是在慢性肝損傷和纖維化過程中具有組織保護功能的原型抗炎IL［17］。

IL－10在NAFLD發病中的可能保護機制如下：（1）促進肝細胞和肝臟脂質代謝。一項關于脂質誘導的巨噬細胞M1/M2極化對肝細胞脂質代謝影響的研究［18］顯示，飽和脂肪酸處理的肝細胞內沉積大量脂滴，多不飽和脂肪酸處理的肝細胞內沉積少量脂滴，多不飽和脂肪酸通過上調M2型巨噬細胞比例，增加抗炎因子Mrc2和IL－10的表達，促進肝細胞和肝臟脂質代謝。且有研究［19］證實IL－10可增加Kupffer細胞的膽固醇吞噬功能，降低肝臟膽固醇和甘油三酯，從而延緩NAFLD的進展。（2）抑制促炎細胞因子的產生，降低肝臟IR。在糖尿病合并NAFLD的小鼠模型中，內源性IL－10抑制5天后，使用IL－10抗體，觀察到炎癥標志物TNFα、IL－6、IL－1β和F4/80的肝臟表達增加，同時通過胰島素受體/IRS1－IRS2/PI3激酶/Akt/FOXO1信號通路的胰島素信號轉導受損，以及參與糖異生和脂質合成的肝臟信號蛋白的激活［20］。因此，IL－10可能通過抑制促炎細胞因子的產生和降低肝臟IR來延緩NAFLD的進展。此外，多項研究表明低水平IL－10可導致T2DM慢性炎癥［21］。（3）抑制肝星狀細胞（HSC）的激活和誘導巨噬細胞聚集。Breuer等［22］研究顯示，肥胖合并高脂血癥的NASH小鼠肝臟中CD8＋T淋巴細胞表達IL－10，CD8＋T淋巴細胞缺失可導致肝臟炎癥、HSC激活和巨噬細胞聚集減少，由此推斷CD8＋T淋巴細胞可能通過表達IL－10抑制HSC的激活和誘導巨噬細胞聚集來減輕肝臟炎癥。在NAFLD發病的不同階段，IL－10所起到抗炎保護作用機制可能并不相同，筆者團隊目前正在開展NAFLD發病的不同階段及NAFLD逆轉階段肝臟IL－10和脾臟IL－10的表達情況的研究，希望為進一步闡明IL－10在NAFLD發病中的完整作用機制提供參考依據。

3.2 血清IL－10水平可反映NAFLD患者肝臟病變程度 新近研究［23－27］證據表明，在肥胖的NAFLD患者、NAFLD合并T2DM患者及肥胖兒童中，隨著NAFLD的嚴重程度增加，全身促炎細胞因子TNFα、MCP－1、IL－17A、IL－6、IL－12水平升高，抗炎細胞因子IL－10水平降低，且IL－10水平與NAFLD患者脂肪肝嚴重程度、BMI、HOMA－IR、血清FINS等水平呈負相關，促炎細胞因子的水平與NAFLD患者脂肪肝嚴重程度呈正相關。Vonghia等［28］研究證實，細胞因子狀態與NAFLD肥胖患者的代謝、組織學和血流動力學特征紊亂有關，巨噬細胞M1/M2比率的增加和IL－10/IL－17比率的降低在這一過程中起著關鍵作用。此外，IL－1、IL－6、IL－10、IL－17、IL－22、IL－35和IL－37等都通過調節細胞信號通路參與多種肝臟疾病的進展和控制［29］。細胞因子作為機體發生炎癥時的相關標志物，其在NAFLD、IR與T2DM的相互關系中發揮著橋梁作用，促炎因子分泌增多，抗炎因子分泌減少，影響胰島素信號傳導，促進IR形成，造成線粒體功能障礙，誘發氧化應激反應，HSC激活，從而產生肝細胞的炎癥、壞死［30］。因此，促炎因子與抗炎因子水平可反映NAFLD肝臟病變程度以及T2DM患者中是否合并NAFLD，這具有重要的臨床應用價值。既往的臨床研究大多是回顧性的，需要進行進一步前瞻性的研究，以闡明促炎因子與抗炎因子在NAFLD發展中的作用，并將其量化便于臨床應用。

4 通過IL－10介導的抗炎作用與NAFLD治療前景

4.1 IL－10介導的血紅素加氧酶－1（HO－1）誘導的抗炎機制與NAFLD的治療 HO－1是一種胞內酶，在體內降解血紅素并抑制免疫反應和炎癥。最近研究表明，IL－10介導的HO－1誘導的抗炎機制在NAFLD的發病中起保護作用。Chauveau等［31］的研究證實HO－1阻斷DC成熟、抑制炎癥和同種異體免疫反應、同時保留IL－10生成的能力。在最新的一項研究高濃度氫飲用水［即富氫水（HRW）］對NAFLD小鼠的保護作用中，也證實了這一點。研究顯示HRW通過增加蛋白質去乙?；福⊿irt1）、IL－10和HO－1的表達，抑制炎癥細胞因子的釋放、HSC的激活和脂肪酸的攝取，逆轉了已有肝纖維化標本中的肝細胞脂肪酸氧化和脂肪生成以及肝臟炎癥和纖維化。機制上，分子氫誘導的巨噬細胞HO－1/IL－10軸通過調節STAT3磷酸化改善了NASH的發病，并且通過激活AMPK信號通路和過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α/γ，以及隨后的下游靶基因，如乙酰輔酶A羧化酶（ACC）和肉堿棕櫚酸轉移酶（Cpt1α），促進脂肪酸β氧化，改善肝脂肪變性。研究［32］還指出HO－1和IL－10之間可能存在環路調節或互擾，分子氫通過上調HO－1表達，促進p38MARK磷酸化和IL－10的高表達，IL－10與其受體結合刺激STAT3磷酸化進而促進HO－1表達（圖1）。同樣，在酒精性脂肪性肝病大鼠模型中也發現存在IL－10與HO－1構成的抗炎機制［33］。Wan等［34］的研究證實PGC1α（PPARγ輔激活因子1α）通過增強IL－10介導的抗炎反應減輕肝臟脂肪變性和IR。機制上，PGC1α結合并激活IL－10的啟動子區域，促使IL－10 mRNA表達增加。靶向PGC1α/IL－10/HO－1軸治療可能是對抗NAFLD和其他代謝疾病的一種新策略。

圖1 HRW對NAFLD的保護機制Figure 1 Protection mechanism of HRW against NAFLD

4.2 其他物質通過IL－10介導的抗炎作用與NAFLD的治療研究表明，許多物質可通過IL－10介導的抗炎作用來延緩NAFLD的進展。和厚樸酚可通過激活PPARγ使巨噬細胞分化為M2表型增加，增加肝臟中M2標記基因（YM－1、IL－10、IL－4R、IL－13）的表達，降低M1標記基因（TNFα、MCP－1）的表達，減輕氯飲食誘導的NASH，延緩NAFLD的進展［35］。蘆薈素可通過激活Nrf2/HO－1途徑，顯著降低丙二醛、TNFα、IL－1β和IL－6的血清濃度，增強NASH小鼠的肝臟超氧化物歧化酶活性、谷胱甘肽和血清IL－10水平，起到預防和治療NASH的作用［36］。姜黃素可通過調節TLR4、TAK1和NF－κB/p65信號通路，使IL－10 mRNA表達增加，減輕肝臟炎癥反應和肝纖維化，改善肝功能［37］。肌肽和α－硫辛酸可促進調節性T淋巴細胞（Treg）產生IL－10，降低肝細胞凋亡強度和NAFLD發病初期炎癥因子IL－17A和IL－1α水平，對肝脂肪變性起到保護作用［38］。α－亞麻酸可通過降低促炎因子水平和增加IL－10介導抗炎作用來減輕肝臟炎癥和促進肝臟脂質代謝［39］。和厚樸酚、蘆薈素、姜黃素、肌肽、α－硫辛酸及α－亞麻酸等可能是治療NAFLD的新方法。

4.3 運動通過IL－10介導的抗炎作用改善NAFLD的炎癥狀態 運動（即使不減肥）已被證明可以改善NAFLD的脂肪變性評分和臨床參數［40］。一項研究［41］表明，運動可通過促進骨骼肌分泌IL－10和IL－15來改善NAFLD的炎癥狀態。Diniz等［42］的研究證實有氧鍛煉可通過激活AMPK－PPARα/PPARγ信號傳導，進而增加抗炎因子的表達，減輕肝臟大泡性脂肪變性和炎癥進展，并改善肥胖小鼠的IR。

4.4 通過IL－10介導的抗炎作用與NAFLD的臨床治療 目前對于單純的NAFLD臨床治療方面研究較少，多數的是關于NAFLD及其合并癥的研究。申甜等［43］的隨機對照研究顯示西格列汀干預可通過下調外周單個核細胞炎癥因子TNFα和IL－6的表達，上調抗炎因子IL－10的表達減輕NAFLD合并T2DM患者外周組織炎癥反應和對胰島素信號通路的影響。另一項隨機對照研究［44］顯示補充油酰乙醇酰胺治療和減肥干預可通過降低肥胖NAFLD患者NF－κB、IL－6的表達，升高IL－10的表達，改善患者的炎癥狀態和身體成分。在接受諾氟沙星治療的肝硬化患者中，同樣發現存在IL－10介導的HO－1誘導的抗炎機制［45］。目前尚無IL－10及其相關通路的靶向藥物用于治療NAFLD的臨床研究。隨著肥胖、T2DM人群的增加、各種新型無創檢查的應用以及健康體檢的普及，NAFLD的檢出率將會大大增加，因此開展NAFLD新藥研究至關重要。

5 小結與展望

炎癥反應過程中各種類型細胞產生大量細胞因子，細胞因子的平衡決定了免疫反應的結果。IL－10是公認的抗炎細胞因子，在慢性肝損傷和纖維化過程中具有組織保護功能。IL－10及相關通路的靶向藥物是治療慢性肝病的重要治療靶點。目前指南推薦當NAFLD合并肥胖癥、高血壓病、T2DM、血脂紊亂、痛風等疾病時，可適當應用減重、降壓、降脂、降糖等藥物，而這些藥物對患者并存的NASH特別是肝纖維化都無肯定療效［5］。目前急需可應用于NASH的新藥，以避免NASH繼續進展導致的失代償期肝硬化、HCC等終末期肝病和肝移植的增加。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李瑞風確定文章的框架，查閱文獻，撰寫論文；宗廷妮參與修改論文；戴光榮負責擬定寫作思路，修稿并最后定稿。