慢性危重癥及其營養支持研究進展

鄭金萍，周 瑤，李 君

慢性危重癥(chronic critical illness,CCI)是現代重癥醫療技術發展的產物，已經成為重癥監護領域的流行病，其特征是需要長期的生命支持、長期住院和醫療設施支持、持久的身體和精神缺陷、長期占用珍貴的危重癥醫療資源和高昂的住院費用等，結局卻是較差的長期生存率[1-2]。在美國大型研究中，CCI發生率為7.6%，死亡率為31%，占據重癥監護室(ICU)的資源卻高達30%～50%，在75～79歲年齡段達到峰值，2000年—2005年CCI人口每年增長5.5%，占用了2/3的機械通氣資源，而如此之高的成本并沒有改善病人的生存率[3]。有67%的CCI幸存者出院后進入其他急性護理醫院，這無疑是增加了基礎衛生保健領域護理的工作負擔。2015年，美國醫療保健成本占國內生產總值(GDP)的17.8%，在醫療保健方面的人均支出約為9 990美元，CCI相關住院費用超過250億美元，然而，美國人預期壽命并沒有延長[4]。我國一項回顧性研究發現CCI發生率高達11.4%，國內首次橫斷面調查發現外科相關CCI發生率高達30.7%[5]。隨著我國老齡化進程的加劇和急危重癥醫療領域的進步，更多的急危重癥后CCI病人所導致的醫療和經濟負擔將增加。然而，我國關于CCI的研究少之又少。為應對迫在眉睫的“衛生保健危機”，必須確定提供高價值醫療以及減少無效或低價值醫療的方法，在如何預防、減少CCI、改善結局和降低成本方面進行更深入的研究。營養治療已經是急危重癥領域公認的治療方法之一，合理的營養支持治療不但可以改善CCI病人營養不良，而且有助于減少并發癥，加快康復、改善預后，縮短ICU住院時間，甚至降低病死率。如何采用正確的營養支持技術最大限度地改善CCI的預后一直是備受關注的領域。目前對于CCI病人的營養支持手段是在急危重癥營養支持的基礎上考慮了CCI長期持續的代謝改變和炎癥反應，提倡早期動員、免疫營養以及合成代謝營養，但是其中部分制劑的確切效果還有待進一步研究。本文就CCI的營養支持策略展開綜述，以期為CCI相關研究提供參考。

1 CCI的定義

隨著醫療技術的發展，急性危重病的死亡率大幅下降，有很多的病人從急性危重疾病中幸存下來，但是會繼續經歷持續的器官衰竭且需長時間接受重癥監護，這種綜合征被稱為CCI[6]。CCI一詞最早是在1985年提出，20世紀90年代末，描述CCI的一些術語如“危重神經病變”“ICU獲得性虛弱”以及“重癥監護后綜合征”等出現在重癥監護領域的研究報告中。目前仍缺乏一個公認的CCI定義，CCI最早被認為是需要重癥監護病房持續支持的急性疾病病人，該定義缺乏對時間和狀態的限定；2005年CCI的臨床定義為，在ICU住院期間延長機械通氣大于21 d且每日通氣時間至少6 h或需氣管切開的病人；后有學者采用定量和定性的方法定義CCI：在ICU住院>8 d，存在以下6種臨床狀態之一，即長期機械通氣、氣管切開術、腦卒中、創傷性腦損傷、敗血癥或嚴重創傷；在后續研究中CCI又被定義為：在ICU住院時間超過14 d且伴隨器官功能障礙。聯系眾多CCI的定義，可以發現一個共同的線索，即CCI需長時間的機械通氣，并存在持續器官功能障礙。

2 CCI的流行病學

CCI的流行病學尚未明確，是急危重癥領域仍需探究的問題之一。國外有學者通過大樣本的回顧性研究估計了CCI的患病率、死亡率、相關經濟負擔等。在日本的研究中采用了“在CCU住院>8 d，符合以下6種狀態之一，即長期急性機械通氣、氣管切開術、腦卒中、創傷性腦損傷、敗血癥或嚴重創傷”的CCI診斷標準，發現研究期間入住ICU的病人中CCI占比9.0%，85歲以上老年人群是CCI的主要群體，總體住院死亡率為28.6%。住院費用6年間(2011年—2017年)由23億美元增至27億美元[7]。美國的CCI流行病學研究同樣使用了CCI的共識定義，在研究期間入住ICU病人中CCI為7.6%，住院死亡率為30.9%，75～79 歲個體為CCI主要人群，2009年住院相關費用估計已達260億美元[4]。我國一項對CCI的流行病學研究發表于2019年，結果顯示ICU住院病人CCI患病率為30.7%，發生嚴重并發癥、呼吸、腎功能不全和機械通氣的比例較高，且營養風險較高[8]。我國CCI患病率遠高于日本和美國，可能的原因是CCI定義尚不統一以及醫療衛生體系的差異。對兒童CCI的研究也是一個熱點問題，最新研究顯示，ICU中兒童CCI的患病率為11.14%，占ICU重癥監護病床容量的38.1%，且隨著ICU住院時間的延長，費用隨之增加[9]，但是要更好地理解兒童CCI，還需要做更多的研究。

目前為止，我國缺乏大型的CCI流行病學研究，但通過美國和日本對CCI的流行病學研究，可以推測CCI在我國的患病率、住院死亡率、經濟負擔以及病人的生存狀態等不容樂觀。盡管CCI病人的住院死亡率下降，但醫療費用、日常生活活動依賴或出院時意識下降的病人在增加，這無疑加劇了病人的家庭負擔。研究顯示84%的CCI病人照顧者放棄工作來提供護理，多達15%的家屬存在創傷后應激障礙[10]。在老齡化背景中，對CCI的流行病學研究仍應繼續，以便盡早制定針對性策略，盡可能避免急危重癥發展為CCI，高效利用醫療資源，緩解社會經濟負擔。

3 CCI的應對策略

CCI對社會、病人個人及其家庭造成了巨大的負擔，在應對CCI時必須考慮的一個問題是如何將有限的重癥監護資源合理使用發揮出更高的價值。國外學者提出，應對CCI的策略主要有以下幾點：①識別高風險病人。一項前瞻性觀察研究發現異常體質指數、機械通氣、膿毒癥、異常格拉斯哥昏迷評分(GCS)和前7 d營養不足、神經肌肉疾病可能是CCI的早期預測因素[11]。②合理的營養支持，保持足夠的蛋白質攝入量。研究證明，充足的營養與死亡率降低有關[12]，營養支持應是CCI中必不可少的一環。③盡可能早期活動。肌肉質量較差的機械通氣ICU病人在6個月時死亡率較高[13]，早期活動有助于CCI病人恢復。④抗生素管理和肺保護策略。避免多重藥耐藥感染，在機械通氣期間嘗試暫停鎮靜自主呼吸試驗，加以適當的液體管理，減少通氣時間[4]。⑤姑息治療應成為CCI綜合護理的一個重要組成部分。CCI涉及資源的高度消耗，伴隨著高額成本以及病人的痛苦和高死亡率。在我國文化中停止病人生命支持難被接受，但姑息治療和延長生命支持不應該是相互排斥的，可同時實施，不僅只是作為醫療嘗試失敗后的最后出路[14]。

4 營養支持

臨床試驗表明，早期腸內營養(early enteral nutrition,EEN)能改善臨床結果。CCI病人預后不良，存在長期的多器官功能障礙，且研究顯示，CCI病人可存在持續炎癥、免疫抑制和分解代謝的重癥監護后綜合征(persistent inflammation,immunosuppression,and catabolism syndrome,PICS)，對CCI病人進行營養支持勢必更有挑戰性，需要新的輔助藥物來改善CCI的長期營養支持效果[15]。最新的證據顯示，CCI病人不能很好地受益于早期ICU循證營養策略，且缺乏相關的隨機對照研究。CCI持續的炎癥反應和分解代謝狀態、激素分泌持續螺旋式下降產生一種“惡病質”表型，目前的ICU營養干預對此相對無效[16]，CCI病人強有力的營養支持受到了嚴重限制，特別是腸內營養支持。常見腸內營養阻礙因素為腹瀉綜合征、外科病理相關因素、胃殘余量增加等，嚴格遵循腸內營養技術可以提高CCI病人的腸內營養效果。目前關于CCI病人營養支持的文獻是由早期動員和合成代謝營養兩個關鍵策略統一起來的[16-18]。

4.1 蛋白質補充及合成代謝補充劑 研究顯示，危重疾病的良好結果與入住ICU期間的肌肉質量呈正相關，肌肉質量是氨基酸的主要來源，而多臟器功能不全綜合征(MODS)病人入住ICU前10 d，分解代謝反應導致肌肉質量每天減少高達1 kg以上[19]。CCI病人存在長期持續的分解代謝，肌肉質量減少問題更加嚴峻，補充蛋白質對CCI病人尤為重要，對CCI高營養風險病人進行高營養和高蛋白質攝入與較低的死亡率和更快的出院時間相關[20]。研究證明，蛋白質對于敗血癥病人預后的影響可能與其他的ICU病人不同[21]，而敗血癥是CCI發生的第二大狀態。由此可推斷，蛋白質對于CCI的意義可能不同于一般危重疾病病人，且早期實施營養很重要，早期腸內營養優于延遲腸內營養[22]。有學者提出，在CCI期間應逐步達到蛋白質目標，這種方法是基于優化的腸內營養的第一步。然而，最佳的蛋白質和營養需求仍然沒有確定。指南建議對危重病人蛋白質補充應1.5 g/(kg·d)，而CCI病人對蛋白質的需求量更大，可能是1.5～2.0 g/kg，使用腸內蛋白質補充劑或氨基酸溶液可改善蛋白質的攝入[19]。同時，要對病人進行持續動態的臨床觀察、實驗室參數監測、能量消耗和身體成分的監測[23]，可以及時根據病人的情況調整蛋白支持策略，預防相關并發癥的發生。

合成代謝或抗代謝藥物具有關鍵作用，可以促進肌肉質量的恢復，其與足量蛋白質攝入相結合，發揮合成代謝或抗新陳代謝的作用，從而促進肌肉質量恢復，使CCI病人ICU后生活質量顯著改善[24-26]。合成代謝或抗代謝干預有普萘洛爾、生長激素、強化胰島素治療、羥雄龍及其他旨在恢復肌肉質量的藥物，這些藥物在嚴重燒傷病人中的合成代謝作用已經被證實，可以增加瘦肌肉質量、促進骨礦化，并減輕燒傷的高代謝反應，使病人縮短恢復時間[25]。對睪酮和氧甲氫龍研究也越來越多，氧甲氫龍是最安全的睪酮代謝劑之一，研究證明使用氧甲氫龍可降低燒傷病人死亡率、降低ICU病人的心血管事件發生率、腦卒中發生率，提高心力衰竭病人運動耐量[27-28]。但是最近的研究證明，普萘洛爾對ICU病人的能量消耗沒有影響[29]，也就是說，其對CCI病人的促進肌肉質量增加的效果也尚待進一步研究。由此可見，這些合成代謝劑在CCI病人中的應用需進行更多的臨床試驗，以明確其確切療效。

4.2 免疫營養 免疫營養是一種新型的營養方式，是指在營養配方制劑的基礎上添加谷氨酰胺、精氨酸、脂肪酸、核苷酸等免疫營養素制劑，在給病人提供能量的同時可能還會增強機體免疫力、緩解炎癥反應[30]。補充精氨酸可以改善由于持續炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征(PICS)持續發展導致的永久性精氨酸缺乏，促進淋巴細胞增殖，改善組織修復，但膿毒癥病人補充精氨酸仍存在爭議；亮氨酸可誘導蛋白質合成和減少肌肉蛋白質分解代謝，和其他支鏈氨基酸(BCAA)同時補充可改善營養和免疫參數，如氮平衡、前白蛋白水平、淋巴細胞計數等，也可增加肌肉蛋白質的合成[31]。CCI病人谷氨酰胺水平降低與死亡率增加有關，隨機對照研究顯示，補充低劑量谷氨酰胺可以降低病人ICU內死亡率和感染率，但是也有試驗表明，燒傷病人外腸內營養中添加谷氨酰胺需要慎重[12，32]。因此，臨床治療中是否使用谷氨酰胺需要充分考慮利弊，評估病人疾病情況、明確使用劑量、給藥時機等。

在隨機對照試驗中，魚油具有降低CCI病人住院死亡率、減少感染的效果[33]，但是魚油與其他免疫營養素聯合使用可能與6個月死亡率增加有關[34]，因此是否定期補充魚油也是臨床醫生需要慎重考慮的問題之一。

對于生態免疫營養益生菌的研究也一直在進行，由于CCI病人長期的危重病情壓力和各種抗生素的使用，腸道的微生物群發生變化，失去了抗炎作用，病原體顯著增加，容易導致感染的發生。益生菌主要是重建或恢復腸腔內微生物環境的平衡，減輕腸道生物屏障的損傷，目前益生菌的安全性已得到了證實[12]。

4.3 其他 脂肪介質是一種相對較新的有望治療和預防CCI的藥物，其成分為純化魚油，其通過停止白細胞浸潤和激活、增強巨噬細胞對細菌和凋亡細胞的清除作用減輕炎癥反應[35]。但是這還需要進一步的研究，驗證其是否會減輕CCI病人全身炎癥反應，使其早期恢復到功能狀態。維生素A、維生素C、維生素E和鋅等具有抗氧化作用，但是研究并沒有顯示出補充這些抗氧化物質對CCI病人的明顯益處，因此不能推薦高劑量補充抗氧化維生素和微量元素[12]。研究還發現嚴重缺乏維生素D時病人的死亡率反而會降低，因此也不推薦常規補充維生素D[36]。

4.4 常規營養支持方法

4.4.1 營養風險評估 CCI病人病情復雜，存在全身的炎癥反應，簡單的營養評估量表不可準確評估營養風險。危重癥營養風險評分(NUTRIC評分)是一個將病人年齡、疾病嚴重程度、器官功能情況、并發癥、炎癥指標、入住ICU前住院時間和結果聯系起來進行綜合評估的模型，低分(0～5分)為營養不良風險低，高分(>5分)為高營養風險組，識別機械通氣時間延長和高死亡率的病人[37]。使用NUTRIC評分評估CCI病人營養風險，進行早期對癥干預，對改善病人營養狀態具有重要意義。此外，營養風險篩查-2002(NRS-2002)也是臨床中常用的營養評價指標，初篩指標包括體質指數小于20.5 kg/m2、過去3個月體重下降、上周飲食攝入減少和患有嚴重疾病，病人符合其中任何一項則需進行進一步的最終篩查，篩查總分為營養受損評分、疾病嚴重程度評分與年齡評分(年齡≥70歲+1分，年齡<70歲+0分)的總和，總分≥3分為存在營養風險，需進行營養支持。營養主觀整體評分(SGA)是一種易于操作的半定量營養狀態評定方法，依據5項病史指標(體重改變、進食變化、胃腸道癥狀、活動能力改變和疾病導致的營養需求改變)和3項體檢指標(肌肉消耗、皮下脂肪消耗和水腫)由醫生做出主觀整體營養狀態判斷。后續的研究在SGA的基礎上形成的了營養評估評分(NAS評分)，主要涵蓋了體質量變化、飲食攝入變化、胃腸道癥狀(持續>2周)以及體檢指標等方面，結果分為營養良好、中間狀態、營養不良3個等級[38]。危重病人的營養支持是疾病治療過程中不可或缺的部分，營養風險評估是正確、合理使用營養支持的前提，在臨床工作中ICU醫護人員需根據具體情況，采取合適的營養風險評估方法，從而更好地指導營養支持實施，使病人獲益最大化。

4.4.2 熱量支持 CCI 病人由于長期疾病消耗，機體處于營養不良狀態，當其接受再喂養時生化指標和代謝會出現障礙，包括低磷血癥、低鉀血癥、液體過多和硫胺素缺乏等現象[39]，但早期全熱量的喂養會導致出院時和第90天死亡率增加，且感染發生率也會增加[40]。最佳的熱量支持是限制熱量幾天并逐漸增加熱量攝入，同時補充維生素和微量元素[41]。因此，ICU病人應限制熱量的攝入，循序漸進，使得獲益最大化。

4.4.3 腸內營養 目前臨床置入腸內營養鼻飼管的方法有盲置、內鏡、熒光鏡、超聲引導、導絲或電磁輔助裝置輔助置管。最常用的是盲置，但風險最高。幽門后喂養可以減少胃殘余量，但是指南建議，不要常規使用幽門后喂養，除非病人有高誤吸風險或喂養不耐受[42-44]，但中國指南建議，在可行的情況下常規使用幽門后喂養。在臨床工作中應結合病人自身情況，考慮病情和舒適度等因素，選擇適宜的管飼途徑。

給予腸內營養支持時要考慮的一個因素是胃殘余量，胃殘余量增加是喂養不足、反胃、嘔吐、誤吸和呼吸機相關肺炎的危險因素[45]，但是目前胃殘余量監測仍存在爭議。胃殘余量是胃腸喂養不耐受和胃腸道功能障礙AGI分級中的一個指標，常規對監測胃殘余量可在一定程度上預測和預防CCI病人并發癥如誤吸和呼吸機相關肺炎[46]。然而，有隨機對照試驗并未顯示出監測胃殘余量不同閾值的益處，不進行胃殘余量監測也并沒有顯著改善喂養效果和增加呼吸機相關肺炎的風險[47]。有指南建議，在沒有其他不耐受跡象的情況下，不要常規進行胃殘余量測量或不要將腸內營養胃殘余量保持在500 mL以下，而加拿大危重病營養臨床實踐指南(CPG)不建議忽略胃殘余量監測，可考慮250 mL或500 mL的胃腸外營養，以優化腸內營養的輸送[12]。由此可見，應根據病人實際情況參考胃殘余量監測，在正確的時機給予合適的腸內營養支持，將對需要長期營養支持的CCI病人產生至關重要的有益影響。

促進胃動力的藥物可以改善胃排空延遲、喂養不耐受，改善早期腸內營養的效果。臨床使用的促胃腸動力藥主要是甲氧氯普胺。近年來研究顯示，在24 h內使用甲氧氯普胺、紅霉素、兩者聯合使用分別可減少62%、87%、100%的喂養不耐受，但它們的作用會隨著時間增加而減弱，因此建議僅短期(5～7 d)內使用[12]。但是，目前臨床尚未常規使用紅霉素作為促胃動力藥，在使用前應明確其效果和不良反應，權衡利弊后做出選擇。另一種新型胃動素激動劑卡米新醛，可使得喂養不耐受的CCI病人胃排空加快，改善葡萄糖吸收[48]。由此可見，適宜的管飼途徑、胃殘余量監測配合促進胃腸動力的藥物使用，可指導腸內營養支持更加有效。

4.4.4 腸外營養 常規認為，腸內營養優于腸外營養，但是有研究顯示，腸外營養和腸內營養在90 d死亡率、感染并發癥發生率、ICU住院時長或機械通氣持續時間方面沒有差異，腸外營養和腸內營養的熱量和蛋白質攝入量相似[44]。還有學者提出，腸外營養和腸內營養并不會造成死亡率的差異，但腸內營養具有其他優勢，能降低CCI病人的感染水平[49]。腸外營養作為腸內營養的補充，在ICU營養支持中仍不可缺少。

5 小結

目前的研究對CCI的營養支持研究強調的一個重點是，充足的蛋白質、低熱量開始循序漸進的熱量攝入是有益的，但免疫營養和益生菌的益處、胃殘余量監測、導管的定位以及最佳的蛋白質和熱量目標仍存在爭議，腸內營養仍然是首選的方法，腸外營養作為補充策略仍不可忽視。CCI在老齡化背景下必然是社會、醫療的一個重大負擔，合理的營養支持能夠改善預后、縮短ICU住院時間等，性價比高，對重癥醫療資源的有效利用具有重要意義。