安羅替尼聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）二線治療晚期驅(qū)動基因陰性NSCLC患者的效果

施曉婧 劉卓 陳亞楠 韓雪

對于晚期驅(qū)動基因陰性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療目標是延長生存期，提高生存質(zhì)量[1]。目前臨床上可采用注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）進行二線治療，該藥物為新型白蛋白溶劑型納米紫杉醇，可通過酸性分泌（SPARC）蛋白吸附于腫瘤細胞上，將細胞毒性藥物注入腫瘤細胞，殺死腫瘤細胞，從而達到治療目的。但由于晚期NSCLC患者病情較重，腫瘤細胞已擴散，單藥化療往往無法達到預(yù)期的治療效果[2]。惡性腫瘤生長繁殖主要特征為血管生成，故可將抗血管生長作為腫瘤治療的關(guān)鍵靶點[3]。安羅替尼是一種新型抗腫瘤靶向藥物，可通過抑制血管生成因子受體，阻斷酪氨酸激酶通路，發(fā)揮抑制腫瘤細胞血管生成的作用，與紫杉醇聯(lián)合用于晚期驅(qū)動基因陰性NSCLC患者的治療中可能效果更好。基于此，張家港市第一人民醫(yī)院進行相關(guān)研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2019年2月-2021年9月收治的68例晚期驅(qū)動基因陰性NSCLC患者，納入標準：（1）符合文獻[4]中晚期非小細胞肺癌診斷標準；（2）體力活動狀態(tài)（ECOG）評分為0～2分，預(yù)計生存期在3個月以上；（3）經(jīng)CT、磁共振等檢查，檢測全身病灶數(shù)≥1處；（4）腫瘤屬驅(qū)動基因陰性。排除標準：（1）對本研究所用藥物過敏；（2）既往3個月內(nèi)有大咯血史；（3）凝血功能異常；（4）伴有血管侵犯或較難控制的高血壓。按照隨機數(shù)字表法分為兩組，單藥組34例，男25例，女9例；年齡43～75歲，平均（51.42±7.31）歲；ECOG評分0～2分，平均（1.12±0.32）分；病理分型：鱗狀細胞癌11例，腺癌23例；轉(zhuǎn)移部位：肺內(nèi)8例，肝臟9例，骨髓6例，腦3例，胸膜3例，其他5例。聯(lián)合組34例，男23例，女11例；年齡45～75歲，平均（51.33±7.47）歲；ECOG評分0～2分，平均（1.09±0.31）分；病理分型：鱗狀細胞癌13例，腺癌21例；轉(zhuǎn)移部位：肺內(nèi)7例，肝臟10例，骨髓5例，腦4例，胸膜5例，其他3例。兩組一般資料對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究已取得本院倫理委員會批準，獲得患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

單藥組于化療第1、8、15天靜脈滴注注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20183378，規(guī) 格：100 mg）100 mg/m2，21 d為1個治療周期。

聯(lián)合組在單藥組基礎(chǔ)上予以口服鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20180002，規(guī)格：12 mg）12 mg/d，給藥 2 周后停藥1周，21 d為1個治療周期。

兩組均治療2個周期，隨訪6個月。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察兩組的臨床療效、生存質(zhì)量、生存狀況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。（1）臨床療效：治療2個周期后，若患者肺癌腫塊完全消失為完全緩解；肺癌腫塊縮小體積不小于1/2為部分緩解；肺癌腫塊縮小體積小于1/2為疾病穩(wěn)定；肺癌腫塊體積不變或增大為疾病進展[5]。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）生存質(zhì)量：采用肺癌患者生存質(zhì)量量表（FACT-L）評價兩組治療前及治療2個周期后的生存質(zhì)量，該量表包括社會/家庭（0～28分）、情感（0～24分）、功能（0～28分）、生理（0～28分）及附加關(guān)注狀況（0～32分）5個維度，其中社會/家庭、情感、功能得分越高，生存質(zhì)量越好；生理及附加關(guān)注狀況得分越高，生存質(zhì)量越差[6]。（3）生存狀況：隨訪6個月后，統(tǒng)計兩組無進展生存率，其中無進展生存是指患者從接受治療開始的6個月內(nèi)并未觀察到疾病進展或發(fā)生因任何原因而導(dǎo)致死亡。（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況：治療期間，觀察兩組發(fā)生惡心嘔吐、肝腎功能異常、胃納差、中性粒細胞減少、脫發(fā)、血小板減少情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0軟件中分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，用Z值表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比

聯(lián)合組的疾病控制率（85.29%）高于單藥組（61.76%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組生存質(zhì)量對比

治療前，兩組社會/家庭、情感、功能、生理、附加關(guān)注狀況得分對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療2個周期后，兩組社會/家庭、情感、功能得分均降低，但聯(lián)合組高于單藥組（P＜0.05），兩組生理、附加關(guān)注狀況得分均升高，但聯(lián)合組低于單藥組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組生存質(zhì)量對比[分，（±s）]

表2 兩組生存質(zhì)量對比[分，（±s）]

組別 社會/家庭 情感 功能治療前 治療2個周期后 治療前 治療2個周期后 治療前 治療2個周期后聯(lián)合組（n=34） 16.34±2.83 14.27±2.16* 15.19±2.74 13.16±2.27* 17.41±2.47 15.39±2.34*單藥組（n=34） 16.49±2.72 12.36±2.37* 15.81±2.63 11.54±2.46* 17.55±2.51 13.57±2.80*t值 0.223 3.473 0.952 2.822 0.232 2.908 P值 0.824 0.001 0.345 0.006 0.817 0.005

表2（續(xù)）

2.3 兩組生存狀況對比

聯(lián)合組6個月內(nèi)無進展生存率為58.82%（20/34），高于單藥組的32.35%（11/34），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.802，P=0.028）。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比

聯(lián)合組各類不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥組對比，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比[例（%）]

3 討論

NSCLC標準一線治療方案通常為含鉑雙藥化療，可延長生存期，改善生活質(zhì)量[7]。目前，二線治療可采用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型），可由數(shù)個白蛋白結(jié)合紫杉醇納米微粒進入腫瘤組織，抑制腫瘤細胞生長[8]。而有研究指出，血管生成在腫瘤進展中扮演重要角色，為了進一步提高NSCLC患者無進展生存率，可采取抗血管生成藥物與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用作為臨床治療腫瘤的二線用藥[9]。安羅替尼是一種新型人表皮生長因子酪氨酸酶抑制劑，具有較強的抗腫瘤血管生長作用，可減緩腫瘤病灶擴張進程，與紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)用可能有助于提高NSCLC患者無進展生存率[10]。

在本研究中聯(lián)合組疾病控制率為85.29%，高于單藥組的61.76%（P＜0.05）；聯(lián)合組6個月內(nèi)無進展生存率為58.82%，高于單藥組的32.35%（P＜0.05）；說明兩種藥物聯(lián)合用于二線治療晚期驅(qū)動基因陰性NSCLC患者中，有助于提高疾病控制率，增加無進展生存率。可能的原因是白蛋白結(jié)合型紫杉醇是以白蛋白作為攜帶紫杉醇的載體。該藥物為細胞毒類抗腫瘤藥，作用機制是通過外層SPARC蛋白作為載體吸附腫瘤細胞后，將內(nèi)層紫杉醇轉(zhuǎn)運至腫瘤細胞中，以誘導(dǎo)和促進微管組裝，干擾微管的正常動態(tài)重排，阻斷細胞間期和有絲分裂過程，進而發(fā)揮抑制腫瘤細胞生長的作用[11]。安羅替尼是一種新型抗腫瘤藥物，其抗腫瘤血管生長作用較強，主要是通過抑制血管內(nèi)皮細胞、血小板源、成纖維細胞、干細胞、表皮細胞等細胞的生長因子受體，以降低在癌細胞中高表達的酪氨酸激酶活性，干擾腫瘤細胞內(nèi)血管生成過程，阻遏腫瘤細胞生長，使其滅亡[12]。兩者聯(lián)用治療晚期驅(qū)動基因陰性NSCLC患者可起到協(xié)同作用，可發(fā)揮較好的抗腫瘤作用，有助于提高臨床療效。徐珊珊等[13]通過對32例晚期驅(qū)動基因陰性NSCLC患者進行安羅替尼與紫杉醇聯(lián)合治療時發(fā)現(xiàn)，上述兩種藥物聯(lián)用可提高疾病控制率及無進展生存率，臨床效果較好，可進一步驗證本研究。

在本研究中，聯(lián)合組社會/家庭、情感、功能得分高于單藥組，聯(lián)合組生理、附加關(guān)注狀況得分低于單藥組（P＜0.05），說明安羅替尼聯(lián)合紫杉醇二線治療NSCLC患者有助于改善患者生存質(zhì)量，可能的原因是上述兩種藥物可分別從抑制腫瘤細胞生長和血管生成兩方面協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用，可有效延緩疾病發(fā)展，減輕疾病帶來的痛苦，改善病理狀態(tài)，延長生存期，提高生存質(zhì)量。同時，在本研究中，聯(lián)合組各類不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥組對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且楊煒[14]的研究中指出，對NSCLC患者使用安羅替尼聯(lián)合注射用白蛋白結(jié)合型紫杉醇二線治療，臨床療效確切，可緩解病情進展，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，進一步說明對晚期驅(qū)動基因陰性NSCLC患者，使用羅替尼聯(lián)合紫杉醇進行二線治療安全性較好。

綜上所述，將安羅替尼與紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合用于晚期驅(qū)動基因陰性NSCLC患者的二線治療中，有助于提高疾病控制率，改善生存質(zhì)量，增加無進展生存率，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。