超聲結合臨床特征對乳腺癌新輔助化療后腋窩淋巴結狀態的預測價值

姜倩 吳曉恬 葛舒

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，部分患者就診時處于局部進展期，出現腋窩淋巴結轉移，需行淋巴結清掃術治療，但其引發的副損傷可明顯降低患者術后的生存質量[1-2]。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是乳腺癌腋窩淋巴結陽性患者的常用術前治療方式，可使近40%患者達到轉移性腋窩淋巴結的病理完全緩解（pathology complete response，pCR），避免腋窩淋巴結清掃術所致的淋巴結水腫等術后并發癥[3]。既往研究表明，乳腺癌患者腋窩淋巴結狀態與患者治療方式和預后密切相關，對于接受NAC的乳腺癌患者，在治療后準確評估腋窩淋巴結狀態對手術方案選擇和預后的評價具有指導性意義[4]。超聲是乳腺癌術前評估腋窩淋巴結狀態的常用檢查方法，具有無創、經濟、無輻射等優勢，能敏感地檢測出可疑淋巴結，已被研究報道對乳腺癌淋巴結病變的分類和鑒別具有一定的應用價值，但臨床上發現超聲單獨預測NAC后腋窩狀態的應用價值不高[5-6]。目前關于超聲與臨床病理特征聯合應用預測乳腺腋窩淋巴結轉移的文獻報道較少，因此，本研究嘗試探討超聲結合臨床特征對乳腺癌NAC后腋窩淋巴結狀態的預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月-2021年12月南通市腫瘤醫院收治的113例行NAC的乳腺癌患者作為研究對象，患者在NAC前均經穿刺活檢證實為乳腺癌伴腋窩淋巴結轉移。（1）納入標準：①均經≥2個相同周期的NAC治療，并于NAC后完成原發灶手術和淋巴結清掃術治療，術后病理結果完整；②術前均完成腋窩淋巴結的超聲檢查；③年齡18歲以上，臨床分期Ⅱ、Ⅲ期，均為浸潤型乳腺癌；④臨床病理及影像學資料完整，無化療禁忌證。（2）排除標準：①存在精神異常、嚴重肝腎、心腦血管疾病；②過敏體質；③合并凝血功能異常；④不能耐受化療；⑤術前有遠處臟器轉移；⑥雙側乳腺癌，有乳房或腋窩手術史、放化療史。此次研究在醫學倫理委員會審批通過后實施，患者均知情同意，自愿參與本研究。

1.2 方法

1.2.1 超聲檢查方法 采用飛利浦EPIQ5型超聲診斷儀，L8-14探頭行超聲檢查，患者取仰臥位，雙臂上舉，將探頭直接接觸患側腋窩，觀察并記錄腋窩淋巴結的大小、形態、邊界、內部回聲、血流分布、有無鈣化等特征。由兩名經驗豐富的超聲影像醫師綜合分析圖像，得出數據和結論，意見不一致時協商解決。

1.2.2 治療方法 NAC方案包括TP方案（紫杉醇+卡鉑）、TA方案（紫杉醇+表柔比星）、TCH方案（紫杉醇+卡鉑+曲妥珠單抗）。經以上任一NAC方案化療21 d為1個周期，對患者進行至少2個周期的NAC，在NAC后選擇乳腺癌改良根治術進行治療。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 超聲特征 觀察患者超聲圖像中的淋巴結長短徑、形狀、血流信號、鈣化等表現，以淋巴門結構消失，皮質增厚3 mm以上，類圓形或形態不規則，回聲減低（低于周圍脂肪組織），血流豐富，條狀或片狀血流信號判定為腋窩異常淋巴結。

1.3.2 臨床病理資料及乳腺原發灶臨床療效 收集患者化療前穿刺活檢標本的組織學檢測結果，記錄乳腺癌分子分型、臨床分期、病理類型等。同時，參照實體瘤療效評價標準RECIST 1.1版對乳腺原發灶NAC臨床療效進行評價，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）4個評價等級[7]。

1.3.3 病理診斷 以病理組織學診斷作為金標準，參考文獻[8]的病理診斷標準對乳腺癌患者NAC后是否腋窩淋巴結轉移進行診斷。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；采用單因素分析和多因素回歸分析超聲及臨床特征與腋窩淋巴結狀態的關系；采用受試者工作特性（ROC）曲線分析超聲和臨床特征對乳腺癌患者NAC后腋窩狀態的預測價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結狀態的臨床特征單因素分析

經病理組織學診斷，113例乳腺癌NAC后有63例為腋窩淋巴結陽性，占比55.75%；50例腋窩淋巴結陰性，占比44.25%。單因素分析結果顯示，不同腋窩淋巴結狀態患者年齡、原發病灶直徑、乳腺癌家族史、臨床分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；不同腋窩淋巴結狀態患者分子分型和乳腺癌原發灶臨床療效比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結狀態的臨床特征單因素分析[例（%）]

表1（續）

2.2 乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結狀態的超聲特征單因素分析

不同腋窩淋巴結狀態患者淋巴結長徑、長短徑比、淋巴結皮髓質分界、CDFI血流信號比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結狀態的超聲特征單因素分析[例（%）]

表2（續）

2.3 乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結狀態的多因素Logistic回歸分析

以乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結狀態（陰性=0，陽性=1）作為應變量，對單因素分析中存在差異的因素（分子分型、乳腺癌原發灶臨床療效、超聲下淋巴結長徑、長短徑比、淋巴結皮髓質分界是否清晰和CDFI血流信號）進行賦值，分子分型（Her-2 enriched=1，Triple negative=2，Luminal A=3，Luminal B=4）、乳腺癌原發灶臨床療效（CR=1，PR=2，SD=3，PD=4）、淋巴結長徑（＜0.6 cm=1，0.6～1.2 cm=2，＞1.2 cm=3）、CDFI血流信號（無 =0，有=1），長短徑比（＜2=0，≥2=1），淋巴結皮髓質分界（清晰=0，不清晰=1），并將其納入Logistic回歸模型中，結果顯示分子分型為Luminal B、乳腺癌原發灶臨床療效為SD和超聲顯示有CDFI血流信號均是乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結陽性的重要影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結陽性的多因素Logistic回歸分析

2.4 乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結狀態預測模型的建立與校準度

根據多因素Logistic回歸分析結果，建立乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結陽性的預測模型：P=1/（1+e-4.435+0.8297×分子分型為Luminal B+0.842×乳腺癌原發灶臨床療效為SD+1.1.05×有CDFI血流信號），采用ROC曲線下面積（AUC）驗證建立的預測模型的區分度，結果顯示，乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結陽性的預測模型預測腋窩淋巴結狀態的 AUC為 0.773（SE=0.039，95%CI：0.697，0.849，P＜0.001），提示該模型具有較好的預測效能，見圖1。擬合線性趨勢線得到的校準曲線，見圖2。

圖1 乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結狀態預測模型的效能分析

圖2 NAC后腋窩淋巴結陽性預測模型的校準度

3 討論

乳腺癌具有較高的致死率，是我國女性惡性腫瘤死亡的主要原因，嚴重威脅我國女性的生命健康。乳腺癌患者腋窩淋巴結的轉移率較高，可直接影響患者手術方式和預后。NAC治療乳腺癌伴腋窩淋巴結轉移患者能達到減瘤、降期的效果，實現腋窩pCR的乳腺癌患者可以避免腋窩淋巴結清掃[9-10]，術前準確預測NAC后腋窩殘余淋巴結狀態對于提高患者術后生存質量具有積極意義。既往研究顯示，Ki-67等生物標志物的狀態與腋窩淋巴結轉移有關，可一定程度上預測腋窩淋巴結狀態，但其檢查方式具有創傷性，患者依從性較差[11]；傳統鉬靶等影像學檢查則預測效能不高，亟須建立一種準確性較高的預測模型幫助指導NAC后腋窩手術方式。

本研究單因素分析結果顯示，不同腋窩淋巴結狀態患者淋巴結長徑、長短徑比、淋巴結皮髓質分界、CDFI血流信號及臨床特征的分子分型、乳腺癌原發灶臨床療效比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。多因素分析結果顯示，分子分型為Luminal B、乳腺癌原發灶臨床療效為SD和超聲顯示有CDFI血流信號均是乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結陽性的影響因素（P＜0.05）。提示分子分型為Luminal B、乳腺癌原發灶臨床療效為SD的患者更易出現腋窩淋巴結陽性。乳腺癌是具有較強異質性的一種惡性腫瘤疾病，患者可表現為不同的分子分型、組織學形態和臨床表現，即使患者處于相同的臨床分期，也可出現不同的生物學行為和預后差異。有研究指出，分子分型與乳腺癌患者NAC后腋窩殘留淋巴結狀態和pCR具有顯著相關性[12-13]。王貝等[14]在研究中發現 Luminal A 和 Luminal B 型乳腺癌患者 NAC 后較 Her-2 enriched型、Triple negative型患者pCR的可能性更低，本研究亦得出了類似的研究結果。臨床上可針對患者的分子分型采取個體化治療，以幫助提高患者治療效果和生存質量。本研究發現乳腺癌原發灶臨床療效為SD患者相較于CR、PR患者更容易出現NAC后腋窩淋巴結陽性，多因素分析結果顯示，乳腺癌原發灶臨床療效為SD是乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結陽性的獨立危險因素，可見相比于CR、PR患者，原發灶NAC后SD的患者對化療不敏感，不能較好地實現降期、腋窩淋巴結轉陰。

超聲檢查具有方便、實時、價廉等明顯優勢，是乳腺癌患者是否發生淋巴結轉移較為有效的診斷方式。由于NAC會對乳腺癌患者腋窩淋巴結大小、形態、血管特征和淋巴結內部結構產生影響，超聲檢測NAC后腋窩淋巴結狀態能清晰顯示淋巴結的細微結構，提供組織血流特征、參數等信息[15-16]。本研究中發現，NAC后腋窩淋巴結陽性患者在超聲下多表現為CDFI血流信號、淋巴結長徑＞1.2 cm，這與既往研究中得出腋窩淋巴結直徑越大其前哨淋巴結轉移風險越高的結論較為一致[17]。超聲下淋巴結內有CDFI血流信號則可反映淋巴結內部血流情況，提示內部可能存在轉移性因素[18-20]。本研究建立的超聲結合臨床特征預測模型對NAC后腋窩淋巴結狀態具有較高的預測效能，ROC曲線分析超聲結合臨床特征的預測模型預測腋窩淋巴結狀態的AUC為0.773，且此模型對腋窩狀態具有較好的精確性和識別性能，可用于臨床上乳腺癌患者NAC后對腋窩淋巴結狀態的預測。

綜上所述，分子分型為Luminal B、乳腺癌原發灶臨床療效為SD和超聲顯示有CDFI血流信號均是乳腺癌患者NAC后腋窩淋巴結陽性的重要影響因素，超聲結合臨床特征對乳腺癌患者NAC后腋窩狀態的預測價值較好。