在線檢測技術在中成藥生產中的應用展望

黃利欣，劉旭海，2，孫 萍，2*

(1.江西中醫藥大學，江西 南昌 330004；2.江中藥業股份有限公司，江西 南昌 330096)

中藥生產過程包括多個操作單元，涉及眾多工藝參數及物料性質，其中的任何變化均有可能影響藥品最終質量。先進的生產設備是中成藥生產的基礎，而在線檢測設備及其數據則是中成藥生產的生命線。隨著《中國制造2025》《醫藥工業發展規劃指南》等戰略規劃發布以來[1-2]，制藥工業采用先進制藥技術成為新趨勢，制藥工程技術的創新驅動力正在形成，中藥制藥技術由水煮醇沉工藝的“半機械化和機械化”時代，邁入數字制藥、智慧制藥的新階段[3]，中成藥生產的在線檢測技術發展也日新月異。以往，傳統檢測方法主要為繁瑣的靜態檢測和人工檢測，導致數據和結果滯后于生產過程，已不能滿足制藥工業快速、準確、大批量的生產需求。而在線檢測技術具有快速、無損、環保等特點，應用在線檢測系統，可實時、高速、準確進行參數測量和控制，能極大提高生產效率，保證產品質量。

1 在線檢測技術在各操作單元的應用

1.1 提取

提取是中藥生產的首個環節，具有成分復雜、工藝周期長、工藝復雜程度高、在線監控點位多、工藝條件要求高，一些產品還會使用高腐蝕性、高毒性的溶酶或原料，以及生產過程中間體存在高活性成分等特點。在提取分離過程中，成分含量的不斷變化，導致難以判斷提取終點，而在中藥提取過程中引入在線檢測技術，建立質量控制策略，運用數字化控制技術，實時檢測目標成分的變化趨勢，則更易決定需要控制的參數，可有效解決中藥提取過程中多成分、多參數及復雜體系控制技術的難題[4]。劉薇等[5]以千年健為研究對象，使用在線紫外分析系統分析樣品光譜發現，吸光度序列與提取液固體含量之間有較強的線性關系，可實現提取過程中在線監控及終點判斷。陳國權等[6]在線采集了感冒靈顆粒中藥材提取過程的近紅外光譜圖，分別建立了提取液中蒙花苷、綠原酸和固含量的定量校正模型且優化了建模參數，實現了提取過程中多指標在線檢測和實時控制。曾敬其等[7]運用近紅外光譜對黃柏提取過程中的沸騰時間進行了在線監測，建立了在線近紅外光譜移動窗口標準差模型，結果證明，提取過程監測可靠性好，實現了提取過程檢測數字化。

1.2 分離純化

中藥多有“粗、黑、大”的外觀，藥物服用劑量較大，傳統的分離純化主要依靠經驗，缺乏科學檢測方法，中藥復方制劑分離純化在線檢測可較大程度改善這些問題，但是這也是研發的難點和熱點。劉燁等[8]對人參葉中皂苷類成分的大孔樹脂分離純化工藝進行了優化，將近紅外在線檢測技術與多元統計分析方法相結合，對人參主要活性成分人參皂苷建立了定量分析模型，結果表明，所建的模型預測效果良好。李建宇[9]以大孔樹脂純化梔子提取物為研究對象，采用近紅外光譜技術結合化學計量學手段，采用多源信息融合建模的方法對大孔樹脂純化梔子提取物的過程進行了過程模型化研究，利用定量模型對梔子苷洗脫過程的終點進行了判斷，實現了大孔樹脂純化產品的質量預測。

1.3 濃縮

傳統的中藥濃縮過程分析方法需將樣品從濃縮罐中取出且在實驗室進行理化分析，時間較長。近年來，中藥濃縮過程引入了在線檢測技術，可實時監測中藥濃縮過程中目標成分的含量、水分、密度等參數，可實現濃縮過程終點快速、準確的判斷。楊麗等[10]利用近紅外光譜技術，實現了淫羊藿提取液濃縮過程中的實時在線檢測。劉雪松等[11]在感冒靈顆粒濃縮設備上安裝在線檢測系統，采集濃縮過程中樣品光譜，建立偏最小二乘法模型導入近紅外光譜工作站并連接控制系統，可實時檢測中藥濃縮過程中各個關鍵性指標。封義玲等[12]利用近紅外光譜采集華蓋散濃縮過程中的在線光譜圖，使用偏最小二乘法建立華蓋散濃縮過程中的濃縮密度、固含量、苦杏仁苷、鹽酸麻黃堿和鹽酸偽麻黃堿含量等指標之間的定量校正模型并進行驗證，結果表明，近紅外光譜可判斷華蓋散濃縮終點。

1.4 干燥

干燥是中藥制劑生產過程中的高耗能環節，優化中藥干燥工藝可實現提質增效[13]。由于含水率常作為終點判斷的重要依據，因而工藝生產上需多次取樣，耗費時間和能源。如果干燥時間過長，對于含有揮發油的中藥材品質將帶來不可逆的影響。雷敬衛等[14]使用近紅外光譜法快速測定木香水分，分析比較了多個預處理方法對定量模型性能的影響，效果理想。PAULI V等[15]開發了3種在線NIRS方法PLS模型，預測連續雙螺桿濕法制粒和流化床干燥過程中干燥顆粒的PSD。利用3個獨立的在線數據集，實時驗證了在線過程的適用性，及其對含水量和活性藥物成分含量的穩健性，預測值和參考值之間具有良好的一致性，證明這些方法能在連續制粒和干燥過程中，監測干燥顆粒的趨勢和突然變化。

1.5 混合

在實際制藥生產過程中既有固體粉末的混合(如片劑、散劑、膠囊劑等制造過程中一種或數種藥物粉末的混合)，也有多種液體之間的混合。如果藥物粉末混合時間過短則不均勻，不僅影響產品外觀，更影響安全用藥及療效；如果混合時間過長則耗時且能耗高。因此，充分混合均勻可有效提高中藥固體制劑質量。陳紅英等[16]分析了正天丸混合過程判斷終點，在線取樣混合粉末芍藥苷的近紅外光譜，利用主成分分析計算不同時間點的混合均勻度，采用高效液相色譜法以驗證混合終點判斷結果，結果表明，近紅外光譜技術可用于正天丸在線判斷混合終點，可為其他中藥大品種在線檢測混合終點提供參考。張芳語等[17]以同仁牛黃清心丸混合過程生產真實世界樣品為研究對象，用高光譜成像采集了32 400個數據點的樣本。采用光譜角匹配法、經典最小二乘法和混合調諧匹配濾波法，建立了混合中間體的貴細藥辨識模型，以及同仁牛黃清心丸混合過程生產真實世界的貴細藥空間分布均勻度可視化方法，可為中藥大品種混合過程質量控制方法研究提供依據。

1.6 制粒

制粒通常位于生產線的中間，是固體劑型生產中的重要步驟，目前已開發和實施的連續制粒方法常見的有連續雙螺旋桿濕法制粒[18]、連續輥壓法干法制粒[19]、連續高剪切濕法制粒[20]等。制粒是一個尺寸增大的過程，在制藥中起著至關重要的作用。PAULI V等[21]通過已驗證的在線近紅外光譜模型，可實時預測連續雙螺旋桿制粒后流化床干燥過程中顆粒的粒度分布、水分含量及原料濃度。該過程中粒度分布被認為是最重要的質量保證，而在線近紅外光譜可實時監控其變化趨勢。NARANG A S等[22]將在線聚焦光束反射測量儀用于研究高載藥量布里凡尼酸鹽配方高剪切濕法制粒過程中，配方和工藝參數隨時間變化對顆粒生長的影響，成功監測了顆粒弦長分布隨制粒過程的變化，并描述了制粒過程中水濃度的影響。CROWLEY M E等[23]運用近紅外光譜監測輥壓帶密度，對不同軋制速度和進料量下制備的試樣進行了壓實強度和顆粒粒度分布與最佳擬合曲線斜率的關聯，該方法可用于監測和控制輥壓干法制粒的生產和放大過程。傅豪等[24]建立了一種基于聲發射技術的養胃顆粒流化床制粒過程中顆粒含水量和平均粒徑的在線檢測方法。以10 批養胃顆粒流化床制粒過程為研究對象，在制粒過程中在線采集聲發射信號并取樣，離線分析顆粒含水量和平均粒徑(D50)作為參考值，采用偏最小二乘回歸法，建立聲發射信號與各項質量指標之間的校正模型，結果表明，該技術能有效判斷制粒終點。

1.7 壓片

中藥片劑因具有劑量準確、質量穩定、便于攜帶、服用方便等特點，在臨床上被廣泛使用。但在片劑生產過程中易出現松片、裂片、崩解度不合格等問題。因此，為解決壓片過程中出現的片劑質量問題，引入在線檢測技術，可快速評價中藥制劑質量。PAULI V等[25]應用近紅外光譜在線監控連續壓片工藝中送料器的混合均勻性和片劑原料藥濃度，設置了送料器和連續壓片機2個點位的檢測，檢測效果極好，檢測速度可達70 000片/h，近紅外光譜在線檢測體現出極大優勢。臧遠芳等[26]以208批珍菊降壓片為研究對象，使用近紅外光譜法建立了珍菊降壓片的合格性測試模型，快速測定了不同批次珍菊降壓片中蘆丁、氫氯噻嗪含量的分析方法，可實現大批量樣品的快速分析。

2 中成藥生產在線檢測存在的問題

中成藥工業生產是一個動態系統流程，是對原料藥進行一系列單元操作制備成藥的過程，如今多以批次的方式生產。影響中成藥生產的因素多樣，如制備工藝復雜、操作單元眾多、智能生產設備缺乏等，均對應用在線檢測產生影響。因此，要發展在線檢測技術，推廣在線檢測設備，就需數據建模、中成藥制備過程中的質量控制、智能化生產設備等關鍵點協同發力，以減少中成藥生產過程中環境、設備、人員操作等因素的影響。

2.1 生產裝備發展滯后

中成藥制藥設備缺少智能化設備且制藥設備標準化程度低，已成為在線檢測儀器安裝的極大阻礙。由于中成藥生產過程復雜，眾多操作單元和制備環節需要專業人員評估，這是造成中藥制藥設備發展緩慢的原因之一，目前大量設備的信息收集和反饋機制也不完善。中成藥制藥設備標準化是確保藥物質量的基礎保障，也是加強中成藥制藥生產技術的重要環節。當前許多企業的中成藥制藥設備質量良莠不齊，存在很大的性能差異，如果控制不當，可能造成兩批藥品的質量差異。因此，提升現代制藥企業藥物制備質量，發展智能化中成藥制藥設備，是中醫藥走向國際的必由之路。

2.2 數據建模

數據建模是在線檢測技術的核心環節，根據所測樣品的在線檢測關鍵工藝參數和指標要求，建立相應的數據模型，可提供實時的生產質量數據。根據《中國藥典》中標準分析方法離線分析所測樣品，運用在線檢測技術進行數據采集，依據標準分析數據及在線檢測技術測得的數據進行優化、檢驗，進而建立模型。常用的前處理和建模方法有主成分分析、最小偏二乘法、移動窗口標準差等，將建立的數據模型應用于生產可測定未知樣品光譜，調用數據模型，結合相關數據，即可預測結果。由于中藥成分復雜，因而數據建模成為在線檢測技術投入使用前的關鍵一步，對應不同的中藥品種建立不同的數據模型，成為在線檢測技術應用的最大難點。

2.3 質量控制

中藥質量標志物(Quality marker，Q-Marker)具有可測性和穩定性的特征[27]。因此，在線檢測和質量控制應面向生產實際，基于化學物質基礎有效性分析，結合過程分析技術，建立理化數據模型和質量評價指標，從而實現高效在線檢測和質量量化。中藥成分復雜，其質量控制需基于對多重藥效的客觀認識，才能建立多維、多元的質量控制體系，達到全面評價和中藥整體質量控制的目的。

3 在中成藥生產中加強在線檢測技術措施

3.1 合理選取建模方法

質量控制貫穿于中成藥生產的全過程，在明確原料屬性、工藝參數與產品質量的基礎上，將在線檢測技術與計量學相結合，構建可反映產品質量和工藝變化特征的數學模型。中藥生產過程涉及眾多工藝流程，建模時可應用機理建模法和統計建模法。機理建模需精確分析生產工藝流程，可采用數學工具對生產工藝流程進行描述。統計建模則不需探求精確的生產工藝機理，其通過收集生產數據，并采用數理統計或機器學習算法建模。因此，應根據不同中藥的生產工藝和檢測需求選取適宜的建模方法，中藥生產的實時優化策略有兩類：第一類通過采用過程分析儀器、物理傳感器結合化學計量學直接測量物料屬性和工藝參數實施控制；第二類針對生產過程涉及的物料、工藝、檢測參數等多維數據，使用統計分析方法識別相關過程特征，并將過程特征轉化為統計變量，運用多批統計控制實施控制優化。密切結合中成藥的測量參數和生產工藝流程，合理選取建模方法，才能進一步提升中藥生產實時控制質量。

3.2 建立通用模型和新的模式識別方法

建立中藥生產過程通用模型，將建立的數據模型用于測定未知樣品光譜。但每一種模型僅限于檢測特定的中藥參數和生產工藝。目前所建立的定性或定量校正模型缺乏傳遞性，如環境溫度變化、樣品形態改變、儀器老化、附件更換等均可導致模型預測出現偏差，不利于模型重復利用和共享。因此，在建模時需首先考慮樣品的代表性；其次，選取一些基于模型的新遷移學習算法或基于特征的新學習算法，通過同型號儀器不同批次樣品，或同批次樣品不同型號儀器間的比較研究，評估模型傳遞的效果。

對于模式識別方法，今后可重點在特征波段選取、建模算法效率評價，以及低成本在線檢測設備研發上發力。滿足工業化生產在線檢測的需求，就需要建立高效的在線檢測系統，發展變量選擇算法識別有效波長區域，借助互聯網、大數據等，建立新的模式識別方法[28-29]，研發快速、無損、輕便、智能化的在線檢測技術和檢測設備。

3.3 建立中藥在線檢測數據庫

構建中藥在線檢測數據庫，建立多化學指標的定性和定量模型，增加中藥樣本來源和數量，探索多種數據處理方式，有助于提升模型的準確性、穩定性和重現性，可更便捷地調用數據模型，預測未知樣品，加快數據融合。目前，在線檢測技術在中藥研究領域已形成體系，并發展了便捷光譜儀及在線檢測裝置，而拓寬中藥領域研究類目，完善其在線檢測光譜數據庫則是今后研究的趨勢。

3.4 在線檢測儀器及技術標準化

技術的成套性是在線檢測技術的重要特征，在線檢測技術應用于中藥生產需要具備兩個條件：一是在線檢測儀器各項性能長期穩定，保障數據良好的再現性；二是配備功能齊全的化學計量學軟件，建立準確且適用范圍寬的數據模型。在線檢測技術的效率一般取決于儀器配備的模型數量，依托中藥在線檢測數據庫，便可快速調用數據模型，生產工藝上僅憑少量光譜圖即可同時得到多個分析數據，分析速度快，可實現實時監測。

4 結語

升級中藥生產過程在線檢測設備，需要多種先進傳感技術的支撐，發展高質量中藥生產工藝，需要建立相應的數據分析模型，在線檢測技術的開發與優化，在中成藥連續生產過程中的意義重大。為此，建議如下：第一，由于現有在線檢測設備多從國外引進，而中成藥的生產單元有別于化藥，造成在線檢測設備應用場景單一，需要結合我國中成藥生產實際，加大自主研發連續化生產設備和在線檢測系統的力度，擴展中成藥生產在線檢測覆蓋面。第二，根據不同中成藥檢測的不同工藝參數或質量指標的需求，開發相應的數據模型，以便調節變異，優化工藝參數，保證質量穩定。第三，加快推進在線檢測設備在中成藥生產企業中的應用，積極運用新工藝和新設備，推進智能制造，以期在線檢測技術成為中成藥制造信息化、智能化的新突破點。