中醫(yī)藥防治抗血管生成藥物毒副作用研究與進展

沙嘉玥，許尤琪

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 腫瘤科，江蘇 南京 210017)

Judah Folkman在1971年第一次提出血管生成理論[1]，認(rèn)為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與血管生成相關(guān)聯(lián)。隨后，抗血管生成成為腫瘤疾病治療的一個方向，抑制血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體VEGFR的信號通路達到阻斷腫瘤血供，起到減緩腫瘤細(xì)胞生長速度、抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)展等作用[2]。目前，抗血管生成藥物已廣泛應(yīng)用于腫瘤的治療。然而，隨著臨床使用的普及其毒副作用逐漸表現(xiàn)，甚至可產(chǎn)生較為嚴(yán)重的毒副作用，從而影響原發(fā)疾病治療的進行。最常見的毒副作用表現(xiàn)有高血壓、蛋白尿、手足綜合征、腹瀉、骨髓抑制、消化道出血等。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對其毒副作用的治療以對癥治療為主，而中醫(yī)中藥通過整體觀念、辨證施治等方法，并采用單味藥、中藥復(fù)方、中成藥、經(jīng)方、外治法等治療方法，產(chǎn)生良好的效果，下面就其治療研究進展進行闡述。

1 中醫(yī)對抗血管生成藥物毒副作用的認(rèn)識

中醫(yī)認(rèn)為抗血管生成藥物產(chǎn)生的毒性亦為“藥毒”所致，因產(chǎn)生血管等抑制作用，從中醫(yī)辨證分析認(rèn)為其毒藥物之病性當(dāng)屬“濕、瘀”之邪，濕瘀蘊結(jié)，阻礙氣血運行，以致脾胃失和，久則腎精虧虛。各中醫(yī)學(xué)家對其“藥毒”持有不同的見解。林洪生教授認(rèn)為患者在應(yīng)用抗血管生成藥物治療期間，脾胃運化功能較差，會造成土虛木乘；久病體虛，易損及肺、腎，以至造成腎虛、水腫[3]。胡志敏教授認(rèn)為抗血管生成藥物的“藥毒”理論是邪毒耗氣傷陰，正氣大損，致血瘀血虛、腎精虧虛、陰虛血燥[4]。國醫(yī)大師劉嘉湘提出了“正虛伏毒”的觀點[5]，人體正氣虧虛，抗邪能力不足，毒邪更容易匿于體內(nèi)。李平教授提出“毒生病絡(luò)”的理論，闡述病絡(luò)會隨著“毒”而產(chǎn)生，濕瘀內(nèi)生，損傷機體[6]。上述醫(yī)家觀點雖不同，但毒副作用產(chǎn)生的病理機制不外乎是在正氣虧虛的基礎(chǔ)上，機體脾胃虛弱，“濕、瘀”之邪阻礙全身氣機所致，治療上當(dāng)補益氣血健脾，活血化瘀祛濕治之。中醫(yī)藥通過辨證施治、整體觀念并結(jié)合多種治療手段進行遣方用藥，可取得了較好的臨床療效。

2 中醫(yī)藥治療抗血管生成藥物毒副作用的研究進展

2.1 高血壓

高血壓的發(fā)生、發(fā)展與微血管灌注下降以及血管密度降低有關(guān)聯(lián)，血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endo the lial g row th factor，VEGF)是藥物作用的靶點，阻止VEGF信號傳導(dǎo)會使血管舒張下降，血管阻力升高，因此而產(chǎn)生高血壓[7]。任娟等[8]經(jīng)臨床病案驗證應(yīng)用半夏茯苓天麻湯加減可達到健脾化痰、化濕祛瘀的作用，可治療抗血管生成藥物導(dǎo)致的高血壓。

此外，抗血管生成藥物進入人體之后易損傷陰血、耗散正氣，阻礙脾胃運化，影響氣機，亦可造成氣滯、血瘀等多種病理表現(xiàn)。徐明[9]應(yīng)用扶正消積湯聯(lián)合阿帕替尼治療晚期食管癌，其較對照組治療后高血壓的發(fā)生率明顯降低。說明扶正消積湯(黨參20 g，黃芪20 g，云茯苓10 g，白術(shù)10 g，白花蛇舌草15 g，丹參10 g，姜半夏1 g，白芍10 g，莪術(shù)5 g、三棱5 g，牡蠣10 g，生甘草10 g)治療阿帕替尼所致的高血壓效果較好。王同彪等[10]經(jīng)過臨床研究認(rèn)為阿帕替尼可屬溫?zé)嵝再|(zhì)，亦可歸六淫之熱邪范疇。應(yīng)用西洋參、葛根、菊花、石斛、山楂治之，可達到補益肝腎、養(yǎng)陰清熱的作用?；颊呓?jīng)中醫(yī)藥治療后普遍血壓維持在130/80 mmHg左右。由此可見，中醫(yī)藥具有良好的降低抗血管生成藥物所致高血壓的作用。

2.2 蛋白尿

抗血管生成藥物毒副作用中最為常見的非血液學(xué)毒性反應(yīng)是蛋白尿，蛋白尿的形成是由于抗血管生成藥物抑制VEGF破壞了腎小球濾過屏障造成足細(xì)胞功能障礙[11]。中醫(yī)認(rèn)為腎對機體的水液有一定的調(diào)節(jié)作用，如果腎主水功能失調(diào)，氣化失司，便可產(chǎn)生蛋白尿。許林利等[12]對阿帕替尼致蛋白尿依據(jù)舌苔、脈象及臨床證候，辨證為濕熱蘊結(jié)，治療原則為清熱利濕、利水通淋，應(yīng)用八正散合小薊飲子加減，治療蛋白尿有較好的療效。丁美錢等[13]認(rèn)為抗血管生成藥物會耗氣傷陰，阻礙氣血運行，影響氣機，導(dǎo)致氣血瘀滯，陰虛血燥，應(yīng)用調(diào)胃和血湯(生黃芪40 g，丹參30 g，白術(shù)15 g，陳皮6 g，云茯苓12 g，姜半夏10 g，三七10 g，桃仁10 g，全當(dāng)歸15 g，石斛15 g，南沙參15 g，生甘草6 g)治療能有效降低蛋白尿的發(fā)生率，并一定程度提高了疾病控制療效。肖康等[14]自擬扶正消白方(黃芪、蠶沙、桑枝、雞血藤、艾葉)治療服用阿帕替尼后出現(xiàn)蛋白尿的患者，蛋白尿癥狀明顯緩解。

2.3 手足綜合征

患者在服用抗血管生成藥物后可出現(xiàn)手掌或足底部皮膚變硬發(fā)紅、起水皰、干裂脫屑并且伴有一定程度的刺痛、麻木、燒灼感等不適，其嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。手足綜合征發(fā)生的原因是應(yīng)用抗血管生成藥物治療后導(dǎo)致血管內(nèi)的結(jié)構(gòu)被破壞，血管缺氧，代謝物質(zhì)不斷堆積而產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)。中醫(yī)認(rèn)為其毒副作用產(chǎn)生是由于“藥毒”聚集四肢末梢，致經(jīng)脈、絡(luò)道阻滯，從而影響氣血運行所致。中醫(yī)可通過活血化瘀、清熱解毒等方法治之。鄔偉等[15]在臨床上選用四妙勇安湯合維生素B6治療，對照組以口服維生素B6。結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用四妙勇安湯治療后手足綜合癥發(fā)生率較其對照組明顯降低，說明該方治療手足綜合癥有較好的效果。覃霄燕等[16]認(rèn)為阿帕替尼致手足綜合征屬熱毒壅盛，應(yīng)用五味消毒飲溫水熏洗皮膚對癥治療，治療效果明顯優(yōu)于對照組。錢丹萍[17]認(rèn)為治療手足綜合征以活血化瘀、益氣溫陽、復(fù)脈通絡(luò)為治療原則，應(yīng)用中藥煎劑(當(dāng)歸20 g，杜仲20 g，黃芪20 g，干姜20 g，獨活20 g，透骨草15 g，羌活15 g，伸筋草10 g，桂枝10 g，蒼術(shù) 10 g，炒蜂房10 g，桑寄生10 g，威靈仙12 g)浸泡手足，治療后皮膚的不良反應(yīng)明顯緩解。林友燕等[18]以養(yǎng)營涼血、通絡(luò)活血為法則，擬用紫草、雞血藤、牡丹皮、玄參、虎杖等中藥研磨成粉末狀加以凡士林調(diào)合成蠟液，外敷治療抗血管生成藥物致手足綜合征30例，3周后1～3級手足綜合征總發(fā)生率明顯下降。

2.4 腹瀉

腹瀉癥狀是抗血管生成藥物用藥期間產(chǎn)生的毒副作用之一，可在治療期間持續(xù)存在，其癥狀可呈周期性發(fā)作。抗血管生成藥物毒副作用可影響腸上皮細(xì)胞之間的連接，破壞腸上皮的完整性，從而引起腸上皮細(xì)胞的損傷及破壞腸上皮的腸屏障功能。中醫(yī)認(rèn)為抗血管生成藥物毒副作用可造成人體脾胃不和，水谷運化失司，濕從內(nèi)生，濕熱毒邪造成小腸泌別清濁的功能紊亂，從而導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生。林麗珠教授通過臨床辨證論治，將腹瀉的病機分為肝氣乘脾，腎陽虛衰，脾胃虛弱，分別采用痛瀉藥方、四神丸、參苓白術(shù)散加減治療，取得了較好的療效[19]。潘曉曉[20]應(yīng)用中醫(yī)外治法對腹瀉進行治療，將粗鹽、艾草制成中藥包熱敷在患者腹部，起到溫中通陽、固陽止瀉的作用，治療腹瀉有較好的療效。楊荷等[21]應(yīng)用扶正消瘤顆?？诜委熆蓽p輕甲磺酸阿帕替尼所致的腹脹、腹瀉等不良癥狀，顯著改善患者的生活質(zhì)量。

2.5 血小板減少

根據(jù)文獻報道抗血管生成藥物在臨床應(yīng)用時會有血小板減少的風(fēng)險[22]，而血小板減少可能導(dǎo)致皮膚黏膜出血、牙齦鼻腔出血，嚴(yán)重時可導(dǎo)致腦出血，甚至產(chǎn)生生命危險。陸瑞等[23]研究證實參一膠囊可有效治療抗VEGF抗體(貝伐單抗)所導(dǎo)致的血小板減少癥。潘守杰等[24]應(yīng)用補肺消痿湯(生黃芪15 g，炒薏苡仁15 g，黨參15 g，云茯苓15 g，白毛藤15 g，白花蛇舌草15 g，炒白術(shù)9 g，桔梗9 g，陳皮9 g，白芍9 g，半夏9 g，蒼術(shù)6 g，杏仁6 g，砂仁6 g，灸甘草6 g，黃連3 g，大棗3枚)聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肺癌，經(jīng)治療研究表明應(yīng)用補肺消痿湯可明顯降低阿帕替尼導(dǎo)致的血小板減少。

2.6 消化道出血

上消化道出血是抗血管生成藥物產(chǎn)生的較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，這一類藥物會使人體血管內(nèi)皮細(xì)胞組織因子合成減少，損害血管的完整性[25]，以及使血小板減少、功能障礙。因此對于有高出血風(fēng)險的患者應(yīng)謹(jǐn)慎選擇抗血管生成藥物，在治療過程中若發(fā)生3～4級嚴(yán)重出血情況，當(dāng)需停藥并積極止血處理。中醫(yī)認(rèn)為脾為后天之本，氣血生化之源，脾能化生血液、固攝血液，若脾氣虛弱，則氣血生化無源，臨床上則導(dǎo)致出血，治療當(dāng)以補益氣血健脾等治之，而達到止血的效果。賈英杰教授自擬消巖方(黃芪、白花蛇舌草、太子參、夏枯草、郁金、牡蠣、蜂房、姜黃)聯(lián)合阿帕替尼治療胃癌，經(jīng)觀察表明該方具有扶正解毒、祛瘀止血的療效，可有效防治服用阿帕替尼后出現(xiàn)嚴(yán)重的消化道出血癥狀[26]。

2.7 其他

賈火生[27]經(jīng)臨床病案驗證，應(yīng)用半夏瀉心湯加減可達到健脾瀉火、寒熱平調(diào)的作用，可治療阿帕替尼所致口腔潰瘍；應(yīng)用柴枳承氣湯加減可達到活血行氣、通腑泄熱、清熱解毒等作用，可治療阿帕替尼所致不完全性腸梗阻。孫海鳳等[28]研究發(fā)現(xiàn)華蟾素聯(lián)合養(yǎng)正消積膠囊(黃芪、人參、女貞子、白花蛇舌草、靈芝、茯苓、絞股藍(lán))能有效減輕貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌產(chǎn)生的骨髓抑制及消化道反應(yīng)。于軍平[29]采用拯陽理勞湯(黃芪6 g，白術(shù)3 g，五味子1.5 g，肉桂2 g，甘草1.5 g，當(dāng)歸4.5 g，陳皮3 g，黨參6 g)聯(lián)合貝伐珠單抗對晚期胃癌患者進行治療，其肝臟損害及骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。

3 小結(jié)與展望

如今，抗血管生成藥物已廣泛應(yīng)用于臨床，一方面能抑制腫瘤血管生成，達到良好的抗腫瘤作用；另一方面可能損傷人體的正常血管而產(chǎn)生一系列毒副作用。中醫(yī)藥通過辨證施治、整體觀念等方法可有效防治抗血管生成藥物導(dǎo)致的高血壓、蛋白尿、手足綜合征、腹瀉、骨髓抑制、消化道出血等毒副作用，從而提高患者應(yīng)用抗血管生成藥物的耐受性，明顯減輕不良反應(yīng)。中醫(yī)藥可全程輔助治療抗血管生成藥物的毒副反應(yīng)，從而改善腫瘤患者臨床癥狀、提高生存質(zhì)量。治療中并可根據(jù)不同的癥候進行辨證施治，遣方用藥，然而在實際治療中許多中醫(yī)藥難以達到預(yù)期的有效性，因此，如何能進一步的減少抗血管生成藥物毒副反應(yīng)，增強藥物療效，減輕病人的痛苦，是值得需要在未來進一步探索。